【佳学基因检测】SLC2A9 基因突变与尿酸相关尿结石：发病机制与精准治疗策略

一、SLC2A9 基因与尿酸代谢的核心作用

SLC2A9 基因编码高容量尿酸转运蛋白 GLUT9，是人体尿酸稳态调控中的关键分子。

该基因突变可导致一种罕见但临床意义重大的遗传性疾病——

家族性肾性低尿酸血症 2 型（RHUC2）

GLUT9 主要负责：

• 肾小管上皮细胞内尿酸

• 向血液侧（基底外侧膜）的转运

与之相比：

• URAT1（SLC22A12）、OAT4、OAT10 主要负责尿酸从尿液进入细胞

• GLUT9 是尿酸“最后一道回流出口”

 因此，GLUT9 功能缺陷对尿酸重吸收的影响，往往比 URAT1 缺陷更严重。

二、GLUT9 的两种亚型及其临床意义

GLUT9 存在两种剪接亚型：

• GLUT9L（长型）

• GLUT9S（短型）

二者共同参与肾小管尿酸转运，但基底外侧膜上的 GLUT9L 是尿酸回流入血的关键通道。

当 SLC2A9 发生致病突变时，会导致：

• 尿酸无法从肾小管细胞转运回血液

• 尿酸大量经尿液排出

• 血尿酸显著降低

• 尿中尿酸浓度极高

三、SLC2A9 基因突变的致病机制

1️⃣ 遗传学特点

• 多为 常染色体隐性遗传

• 以 纯合突变最常见

• 复合杂合突变亦可致病

已报道的致病突变包括：

• 日本人群：R198C、R380W

• 中国人群：

  • g.68G>A（外显子3）

  • 剪接位点突变 c.1215+1G>A

• 西班牙人群：p.T125M

• 巴基斯坦人群：p.Arg380Trp / p.Gly216Arg

• 英国儿童：p.G216R、p.N333S

不同突变位点 → 表型严重程度差异明显

2️⃣ 新发突变：p.W286X 的潜在意义

最新报道发现：

• SLC2A9 外显子8 纯合突变 c.857G>A（p.W286X）

• 为终止密码子突变

• 可导致 GLUT9 蛋白截断或缺失

该突变此前未被报道，生物信息学预测结果为“不确定”，但结合临床表型：

• 极度升高的尿酸排泄率（>200%）

• 严重低尿酸血症

高度提示该突变具有致病性

四、SLC2A9 突变与尿结石、急性肾损伤的关系

1️⃣ 为什么低尿酸反而容易出问题？

SLC2A9 突变患者具有以下风险：

• 尿酸结石风险升高

• 运动诱发性急性肾损伤（EIAKI）

• 反复 AKI 可进展为慢性肾病

在多项研究中：

• 约 25% 的家族性肾性低尿酸血症患者有结石史

• 结石类型以 尿酸结石 为主

2️⃣ 运动诱发急性肾损伤（EIAKI）的可能机制

目前认为存在两种机制（可能并存）：

抗氧化缺陷学说（主流观点）

• 尿酸是重要的内源性抗氧化物

• 血尿酸过低 → 肾脏抗氧化能力下降

• 剧烈运动后氧化应激↑ → 肾缺血、急性肾小管坏死（ATN）

尿酸沉积学说（补充机制）

• 运动时尿酸生成↑

• 尿中尿酸浓度骤升

• 可能导致尿酸结晶、肾小管阻塞

五、SLC2A9 突变的精准治疗策略

治疗目标不是“升高血尿酸”，而是：

降低尿酸负荷、预防结石和急性肾损伤

1️⃣ 生活方式精准干预（最重要）

• 避免剧烈、无氧运动（短跑、冲刺）

• 运动前后充分补液

•  脱水状态下运动

•  高嘌呤暴饮暴食

2️⃣ 药物干预：因人而异

别嘌醇（Allopurinol）

• 可减少尿酸生成

• 在部分患者中可预防 EIAKI

• 可能兼具抗氧化作用

是否使用需结合：

• 基因型

• 尿酸排泄量

• 既往 AKI 史

3️⃣ 结石预防策略

• 高液体摄入，稀释尿液

• 尿碱化（视结石类型）

• 定期尿酸、肾功能监测

六、基因检测在 SLC2A9 相关尿结石中的核心价值

通过 SLC2A9 基因检测，可以实现：

• 明确尿酸异常的根本病因

• 识别 EIAKI 高风险人群

•  指导是否使用降尿酸或预防性用药

• 家系携带者筛查与遗传咨询

• 避免误诊为“体质性低尿酸”或“运动性AKI”

七、总结

SLC2A9 基因突变导致的尿结石和急性肾损伤，是一种“尿酸转运障碍性疾病”。

其精准管理关键在于：

• 基因层面明确诊断

• 运动与生活方式精准干预

• 必要时药物预防

• 长期肾功能保护

这正是基因检测在尿酸相关尿结石精准治疗中的核心意义。