【佳学基因检测】草酸结石的精准治疗方案

AGXT突变会导致丙氨酸-乙醛酸转氨酶（AGT）功能缺陷，是原发性高草酸尿症1型（PH1）的根本原因。下面从如何挽救酶功能”和“如何降低结石形成风险”两个层面，用中文系统说明目前可行和正在发展的策略。

一、AGXT 突变为什么会导致结石？

AGXT 编码的 AGT 酶主要存在于肝细胞过氧化物酶体中，负责将乙醛酸转化为甘氨酸。

当 AGXT 发生突变时，会出现以下问题之一或多种：

• AGT 酶活性下降或完全丧失

• AGT 错误定位（从过氧化物酶体错位到线粒体）

• AGT 蛋白折叠不稳定，易降解

结果是乙醛酸无法被正常代谢，转而生成大量草酸，草酸与钙结合，形成草酸钙结石和肾钙化。

二、如何“挽救”AGT酶功能？（上游干预）

1️⃣ 维生素 B6（吡哆醇）治疗 —— 最成熟的“酶功能修复”手段

维生素 B6 是 AGT 的辅酶。
在部分 AGXT 突变（如 p.G170R、p.F152I）中：

• B6 可 稳定突变AGT蛋白结构

• 改善 AGT 在细胞内的正确定位

• 显著提高残余酶活性

 临床效果：

• 草酸生成可降低 30–60%

• 明显减少结石形成风险

是否对B6敏感，必须依赖基因检测判断。

2️⃣ 分子伴侣（Pharmacological chaperones，研究阶段）

针对蛋白折叠异常但仍有潜在活性的突变，研究者正在开发：

• 小分子伴侣

• 稳定AGT构象、防止其被降解

这类策略的核心目标是：

让“本来会被丢弃的酶”重新发挥功能

目前仍处于实验和早期临床研究阶段。

3️⃣ 基因治疗 / 基因编辑（前沿方向）

• AAV 介导的 AGXT 基因替代

• CRISPR-Cas9 精准修复突变位点

目标是从根本上恢复肝脏中AGT的正常表达。
目前尚未成为常规临床手段，但被认为是 PH1 的“潜在治愈方案”。

三、如何降低结石形成风险？（下游阻断）

即便无法完全恢复AGT功能，也可以从下游阻断结石形成。

1️⃣ 抑制草酸生成（RNA干扰疗法）

代表药物：

• Lumasiran（靶向 HAO1）

• Nedosiran（靶向 LDHA）

作用机制：

• 阻断乙醛酸转化为草酸的通路

• 与 AGXT 是否突变无关

已被证实可将尿草酸降低 50–80%。

2️⃣ 增加尿液稀释度

• 高液体摄入（昼夜均匀）

• 目标尿量通常 ≥ 2.5–3 L/天（儿童按体重）

这是所有PH1患者的基础治疗。

3️⃣ 结晶抑制与尿液调节

• 枸橼酸钾：

  • 抑制草酸钙结晶

  • 改善尿液环境

• 镁制剂：

  • 与草酸竞争结合

4️⃣ 肠道草酸管理（辅助）

• 控制高草酸食物

• 钙与食物同服，减少肠道草酸吸收

• 益生菌（如 Oxalobacter formigenes）：仍在研究中

四、当肾功能严重受损时

对于进展至终末期肾病的 PH1 患者：

• 单纯肾移植无效（草酸仍持续生成）

• 需考虑 肝肾联合移植，从源头纠正代谢缺陷

五、总结一句话

AGXT 突变导致的结石，关键不是“碎石”，而是“纠正代谢通路”。