【佳学基因检测】钙磷代谢异常引起的肾结石及其基因突变与发病机理

肾结石是一种常见且易复发的泌尿系统疾病，全球约有10%的人群在一生中至少发生一次肾结石。长期以来，人们普遍将肾结石的发生归因于饮食结构、饮水量不足或代谢异常，但近年来大量研究表明，遗传易感性，尤其是钙磷代谢相关基因突变，是肾结石发生的重要内在基础。

肾结石的形成并非单一因素所致，而是遗传因素、钙磷代谢紊乱与环境因素共同作用的结果。其中，以草酸钙和磷酸钙结石最为常见，而这两类结石的发生与体内钙、磷稳态失衡密切相关。

一、肾结石的遗传基础：钙磷代谢通路是核心

双生子研究显示，肾结石的遗传度可高达50%以上，家族史是肾结石最重要的临床风险因素之一。这提示我们，个体在钙、磷、草酸和尿酸的肾脏处理能力上，存在显著的遗传差异。

在某些罕见的单基因疾病中，这种遗传效应尤为明显。例如：

• Dent病（X连锁遗传）

• SLC34A3突变导致的遗传性低磷血症

• 多发性内分泌腺瘤综合征（MEN）相关的原发性甲旁亢

这些疾病都会通过升高血钙、尿钙或增加尿磷排泄，显著提高肾结石和肾钙化的风险。

然而，在大多数普通肾结石患者中，致病并非由单一突变引起，而是多基因轻度功能改变的累积效应。

二、关键致病基因：DGKD、SLC34A1 与 CYP24A1

最新的大规模全基因组关联研究（GWAS）发现，多达70余个基因位点与肾结石风险显著相关，其中DGKD、SLC34A1 和 CYP24A1在钙磷代谢调控中处于核心地位。

1️⃣ DGKD 基因：钙敏感受体信号异常

DGKD编码二酰甘油激酶δ，是钙敏感受体（CaSR）信号通路的重要调控因子。

当DGKD发生功能异常突变时，会导致：

• CaSR信号传导受损

• 肾脏粗升支对钙的重吸收增加

• 近端小管对磷的重吸收下降

• 甲状旁腺激素（PTH）分泌增加

其结果是：血钙升高、尿钙增加、血磷下降、尿磷升高，为钙磷结石的形成创造条件。

2️⃣ SLC34A1 基因：肾脏磷重吸收障碍

SLC34A1编码肾近端小管中的钠-磷共转运蛋白 NPT2a，是维持血磷稳定的关键分子。

该基因突变会导致：

• 肾脏磷重吸收能力下降

• 尿磷排泄增加

• 肾小管内钙磷过饱和

从而促进磷酸钙结石的形成，尤其常见于反复复发型结石患者。

3️⃣ CYP24A1 基因：维生素D代谢失衡

CYP24A1负责降解活性维生素D（1,25-二羟维生素D₃）。

当该基因功能降低时：

• 活性维生素D水平升高

• 肠道钙吸收增加

• 血钙和尿钙升高

这类患者往往在正常饮食甚至低钙饮食下仍持续高尿钙，结石复发风险显著升高。

三、基因突变如何驱动结石形成？

研究表明，即使是轻度、长期存在的钙或磷水平升高，也足以显著增加肾结石风险。孟德尔随机化分析显示：

• 血钙每升高1个标准差，肾结石风险可增加4倍以上

这些遗传改变通常不会引起明显的临床症状，却会在多年内持续推动结石形成，解释了为何许多患者在生活方式“并不极端”的情况下仍反复结石。

四、基因检测对精准治疗的启示

基于这些基因通路的研究，现代肾结石管理正逐步从“经验性治疗”向基因指导的精准干预转变：

• DGKD相关患者可能从**CaSR激动剂（如西那卡塞）**中获益

• CYP24A1突变患者需谨慎补充维生素D

• SLC34A1相关结石患者应重点关注磷代谢管理

这为个体化用药、饮食干预和复发阻断提供了科学依据。

五、总结与展望

钙磷代谢异常是肾结石发生的核心病理机制之一，而遗传易感性决定了个体在这一通路中的“起点”。DGKD、SLC34A1 和 CYP24A1 等基因的变异，通过影响钙、磷和维生素D代谢，显著改变肾结石的发生风险。

随着基因检测和多组学研究的发展，未来肾结石的防治有望实现：

• 提前识别高风险人群

• 制定基因指导的干预方案

• 实现结石复发的精准阻断

真正从“治结石”，走向“治体质”。