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【佳学基因】二甲双胍用药指导基因检测——药物作用靶点的基因解码分析

【佳学基因】二甲双胍用药指导基因检测药物作用靶点的基因解码分析。糖尿病用药指导基因检测之二甲双胍作用效果的影响因素。佳学基因采用基因解码技术揭示了糖尿病治疗过程中的常用药

佳学基因】二甲双胍用药指导基因检测——药物作用靶点的基因解码分析



糖尿病用药指导基因检测之二甲双胍作用效果的影响因素

佳学基因采用基因解码技术揭示了糖尿病治疗过程中的常用药物二甲双胍的影响基因。二甲双胍通过经患者服用后,通过OCT1进入肝细胞,并在线粒体中积聚,抑制复合物I的功能。这导致ATP减少,同时AMP升高,AMP水平升高导致AMPK激活。二甲双胍也可以直接促进AMPK激活。AMPK通过直接或通过SIRT1阻止CREB–CBP–CRTC2复合物的形成来抑制参加糖异生过程的基因转录。此外,AMPK通过ACC、ChREBP和SREBP磷酸化抑制脂肪生成,这有助于提高胰岛素敏感性。二甲双胍作用还有其他独立于AMPK的药物作用机制。细胞能量状态的降低可直接抑制糖异生通量。此外,增加的AMP对腺苷酸环化酶有抑制作用,导致cAMP生成减少。这反过来会降低PKA及其下游靶点(包括CREB)的活性。二甲双胍也抑制mGPD。这阻止了甘油参与体内糖异生的过程,并增加了细胞溶质氧化还原状态,从而使乳酸转化为丙酮酸变得不利,从而限制了乳酸作为糖异生底物的使用。


糖尿病二甲双胍作用效果影响基因的多维网络分析法
Biochem J. 2015 Nov 1; 471(Pt 3): 307–322.
 

影响二甲双胍作用效果的分子靶点

根据《佳学基因糖尿病靶向药物数据库》,二甲双胍是一种高度亲水性的药物,二甲双胍不能通过细胞膜直接进入细胞内部,必须依赖有机阳离子转运体(OCT)家族成员摄取到肝细胞中。因引,OCT的基因突变序列是影响二甲双胍发挥作作的第一关。OCT1已被证明对二甲双胍的治疗效果至关重要,人类OCT1的遗传多态性、基因序列突变是不同糖尿病患者对二甲药物效果产生差异的一个重要来源。一旦二甲双胍进入肝细胞,二甲双胍就会在线粒体基质中积聚。佳学基因解码表明,二甲双胍进入细胞线粒体的动力活化的线粒体膜上的正电分子引起的。此外,二甲双胍的非极性烃侧链和线粒体膜的疏水磷脂之间可能发生相互作用。佳学基因认为线粒体呼吸链复合物I是二甲双胍的关键靶点。基因解码提供的证据这源于两个独立研究小组的工作。 基因解码过程发现,二甲双胍选择性地抑制复合物I底物的氧化,而不是复合物II或IV底物。这一基因解码结果首先在分离的大鼠肝细胞中观察到,随后又在人原代肝细胞在内的许多细胞模型中也获得了类似的结果。

线粒体基质的pH值升高将二甲双胍转化为对铜离子具有高亲和力的脱质子形式。这些铜配合物有可能干扰敏感的呼吸链的氧化还原反应。前期的研究结果也表明,二甲双胍的药物作用效果取决于其结合铜的能力。二甲双胍还采用另外一种方式抑制复合物I的功能。二甲双胍以非竞争性方式抑制泛醌还原,可能是通过结合亲水性和复合物I膜结构域的界面,并以类似去活性的开环构象限制住酶的活性。尽管二甲双胍的抑制作用主要局限于复合物I,但已发现其他双胍类药物可抑制几种呼吸链酶,因此佳学基因建议其他双胍类药物最好被归为非特异性药物这一类别中。

二甲双胍抑制复合物I的结果是ATP生成减少,同时ADP和AMP水平增加。这种改变的细胞能量电荷由细胞的主要能量传感器AMP活化蛋白激酶(AMPK)检测。

关于佳学基因

佳学基因是总部位于北京并不断在广州、上海、武汉、河北等地设立基因检测中心的专业机构。提供肿瘤靶向药物、糖尿病和高血压靶向药物等基因检测。

二甲双胍用药指导基因解码结果的同行评议结论

Repurposing metformin: an old drug with new tricks in its binding pockets

(责任编辑:佳学基因)
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