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【佳学基因检测】F10缺陷症遗传病的基因检测多案例分析

【佳学基因检测】F10缺陷症遗传病的基因检测多案例分析.遗传病基因检测导读:根据凝血障碍的致病基因鉴定基因解码基因检测,F10因子 (FX),通常称为 Stuart-Prower 因子,是一种血浆糖蛋白,由 γ-羧基谷氨酸 (GLA) 结构域、两个表皮生长因子结构域(EGF-1 和 EGF-2)和丝氨酸蛋白酶结构域组成。 FX 在凝血级联反应中起着关键作用,激活凝血酶以促进血小板栓塞形成并防止失血过多。

佳学基因检测】F10缺陷症遗传病的基因检测多案例分析

 

遗传病基因检测导读:

根据凝血障碍的致病基因鉴定基因解码基因检测,F10因子 (FX),通常称为 Stuart-Prower 因子,是一种血浆糖蛋白,由 γ-羧基谷氨酸 (GLA) 结构域、两个表皮生长因子结构域(EGF-1 和 EGF-2)和丝氨酸蛋白酶结构域组成。 FX 在凝血级联反应中起着关键作用,激活凝血酶以促进血小板栓塞形成并防止失血过多。F10因子 中的基因序列变异会破坏凝血并导致 FX 或 Stuart-Prower 因子缺乏。FX 变体在表型上分类为 I 型或 II 型。 I 型变体涉及 FX 凝血活性 (FX:C) 和 FX 抗原水平 (FX:Ag) 的同时降低,而 II 型变体涉及 FX:C 的降低,而 FX:Ag 血浆水平正常。两种类型的变体都分布在整个 FXa 蛋白质结构中。基于残留物表面可及性的分析表明,最具破坏性的变异发生在可及性低的残留物上。

遗传性凝血因子(FⅩ)缺乏症是一种罕见的常染色体不完全隐性遗传的出血性疾病,世界范围内年发病率为1/50万~1/100万,中东地区某些近亲结婚群体发病率是普通人群的8~10倍,约为1/20万。欧洲罕见出血性疾病网(European network of rare bleeding disorders, EN-RBD)数据库共登记45例遗传性FⅩ缺乏症患者。实验室检查可发现活化部分凝血活酶时间(APTT)延长、凝血酶原时间(PT)延长、凝血酶时间(TT)正常、FⅩ促凝活性(FⅩ∶C)降低。诊断遗传性FⅩ缺乏前需注意与获得性FⅩ缺乏症相鉴别,检出F10基因突变可确诊。F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析对2009年7月至2021年2月检测分析的11例遗传性FⅩ缺乏症患者进行回顾性分析。
 

F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析结果

1. 一般资料、诊断情况:11例患者中,男3例,女8例,中位初诊年龄为39(5~55)岁,中位首次出血年龄为23(5~53)岁。轻度缺乏1例,中度缺乏2例,重度缺乏8例。详见表1。

表1:11例遗传性F10(FⅩ)缺乏症患者临床资料

例号 性别 年龄(岁) ISTH-BAT评分 临床出血严重程度 凝血检查
F10基因突变 出血事件
手术史 手术前预防治疗 手术后出血 治疗
APTT(s) PT(s) FⅩ∶C(%) 皮肤 鼻出血 齿龈出血 肌肉血肿 产后出血 月经增多 凝血酶原复合物 新鲜冰冻血浆 血浆源性FⅩ浓缩物 冷沉淀 抗纤溶药 短效避孕药 维生素K
1 26 7 29.3 47.2 3.2 / + + + - - + + - - - + - - + + +
2 5 1 27.1 53.5 4.8 c.1152C>A + + - - - - - - - - - - - - - -
3 46 0 无症状 25.3 43.2 11.0 / - - - - - - - - - + - - - - - +
4 21 2 29.9 50.2 8.0 / + + + - - + + - - - - - - - - -
5 39 9 31.5 42.4 2.8 / + + + - - + + - + + + - - - + -
6 49 1 51.0 62.0 1.4 c.G400A、c.G262A、c.G869A + + + - - - + + - - + - + - - +
7 53 5 18.1 37.2 24.2 / - + - - - - + - + + + - - - - -
8 34 5 53.8 87.1 2.3 / - - - - - + + - + - + - - - - +
9 24 11 37.5 59.7 3.0 c.1271T>C + + + + - + + - + + + - - + + +
10 42 1 24.4 51.6 4.9 / - - - - - + - - - - - - - - - -
11 55 3 15.6 28.1 41.8 c.706G>A + - + - + - + - - - + - - - - -
 

注:ISTH-BAT:国际血栓与止血学会出血评分工具;APTT:活化部分凝血活酶时间;PT:凝血酶原时间;FⅩ:F10;FⅩ∶C:F10促凝活性;/:未查

2. 临床资料:截至随访终点,11例患者中10例(男2例、女8例)有出血病史,1例男性未发生出血事件;1例女性患者有明确出血家族史,但未进行基因检测;1例诉一级亲属凝血功能检查存在异常。11例患者的中位ISTH-BAT出血评分为3(0~11)分;临床出血严重程度:无症状1例,Ⅰ级出血1例,Ⅱ级出血8例,Ⅲ级出血1例。出血事件包括皮肤磕碰后瘀斑或出血(7例)、鼻出血(7例),齿龈出血(6例)和肌肉血肿(1例)。8例女性患者中,6例有月经增多。8例患者有手术史,4例发生术后出血(拔牙术3例,腋下脓肿引流术1例)。可获得生育史的6例女性共发生10次妊娠,其中4次正常分娩,3次剖宫产,3次人工流产,仅1例于阴道分娩后发生产后出血,经输血、血浆替代治疗后好转,其余均未应用替代治疗,未发生严重出血。整个队列中未见脐带残端出血、关节出血、血尿、消化道出血、中枢神经系统出血等。

5例患者首次就诊原因为术前检查发现凝血功能异常,3例女性患者因月经增多就诊发现,1例(9.1%)女性患者因产检发现,1例因突发耳聋就诊发现,1例因腋下脓肿引流术后伤口不愈合就诊发现。

3. 实验室检查:实验室检查主要表现为凝血功能异常和FⅩ∶C减低。凝血功能异常主要为:APTT延长、凝血酶原时间(PT)延长。中位FⅩ∶C为4.9%(1.4%~41.8%),重度缺乏8例,中度缺乏2例,轻度缺乏1例。无症状1例,Ⅰ级出血1例,Ⅱ级出血8例,Ⅲ级出血1例。11例患者行APTT混合试验均可纠正。7例行FⅧ抑制物定量检测,2例行FⅨ抑制物定量检测,均为0(Bethesda法)。4例行狼疮抗凝物关检查,3例行抗心磷脂抗体检查,2例行抗人球蛋白试验检查,均为阴性。详见表1。

4. 基因突变分析:11例患者中,4例患者行出凝血疾病基因筛查,检测到6种突变。1例纯合突变,1例复合杂合突变,2例杂合突变。其中纯合突变、复合杂合突变及1例杂合突变为FⅩ重度缺乏患者。6种突变中,5种位于13号染色体,突变基因为F10;1种位于15号染色体,突变基因为VPS33B。完成基因检查的4例患者中,3例突变仅位于13号染色体,1例因突发耳聋就诊的患者,同时于13、15号染色体检测到基因突变。检索文献和HGMD数据库(The Human Gene Mutation Database),本研究中检出的5种F10基因突变中,错义突变c.706G>A、c.1271T>C、c.G400A、c.G262A及无义突变c.1152C>A均为新突变。

5. 治疗:11例患者中,4例输注凝血酶原复合物浓缩物(PCC)治疗,7例输注新鲜冰冻血浆(FFP),患者多于PCC无法获得时选择FFP替代治疗。1例女性患者行卵巢囊肿切除手术前预防性输注FFP,术中、术后无出血。6例伴月经增多的女性患者中,4例因月经过多继发缺铁性贫血接受铁剂治疗,1例规律输注PCC后月经量可控制,3例口服短效避孕药治疗,效果欠佳。5例患者确诊前应用维生素K治疗,APTT、PT、FⅩ∶C及出血症状均无改善。

 

F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析讨论

FⅩ是一种由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白,于20世纪50年代被首次报道,1962年被正式命名。编码FⅩ的F10基因位于染色体13q34,基因全长22 kb,包含7个内含子和8个外显子。FⅩ的分子缺陷具有异质性,从免疫学和功能活性的角度可将其分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型缺陷:FⅩ活性和抗原水平均降低,由蛋白质合成缺陷和分泌障碍导致;Ⅱ型缺陷:FⅩ抗原水平接近正常而活性降低,说明其存在功能失调。与X连锁隐性遗传的血友病A和血友病B不同,遗传性FⅩ缺乏症的发病率男女接近,但本组病例中女性多于男性。

FⅩ缺乏是由F10基因纯合或复合杂合突变导致。已被报道的149种F10基因突变中,约四分之三为错义突变,缺失、无义突变和剪接位点突变相对不常见。本研究中检测到的无义突变c.1152C>A可造成氨基酸编码提前终止,进而影响FⅩ蛋白的功能,该患者FⅩ∶C重度减低,临床出血严重程度Ⅱ级。错义突变c.G400A和c.G262A同时出现于1例复合杂合突变的患者,该突变主要对蛋白质功能造成影响,导致FⅩ∶C重度减低,但该患者临床出血症状并不严重,ISTH-BAT评分1分。1例因突发耳聋就诊的患者,同时检测到F10和VPS33B基因突变。该患者因VPS33B突变导致神经源性耳聋,目前关于VPS33B与F10基因的相关性暂未见报道。文献报道,遗传性FⅩ缺乏症患者的表型和基因型存在一定相关性,纯合子和复合杂合子FⅩ∶C较低,有严重出血表现;杂合子患者FⅩ∶C较高,无出血或出血症状轻微。由于本研究中仅4例患者完成基因检查,未能进行基因型与表型的相关性分析。

FⅩ缺乏分遗传性和获得性,获得性FⅩ缺乏症的常见病因包括肝脏疾病、淀粉样变、骨髓瘤、肿瘤(梭形细胞胸腺瘤、肾上腺癌、胃癌、急性髓系白血病等)、感染(如肺炎支原体)、药物(如:丙戊酸钠)等。检出FⅩ抑制物即可确诊获得性FⅩ缺乏症。APTT混合实验不能纠正可鉴别获得性与遗传性FⅩ缺乏症。F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析研究中,11例患者均行APTT混合试验检测,结合病史、免疫指标及狼疮抗凝物等检查排除获得性因素,初步诊断为遗传性FⅩ缺乏症。完成出凝血疾病基因检测的4例患者均检出F10基因突变,进一步明确了诊断。

二十世纪90年代,伊朗学者将遗传性FⅩ缺乏分为三类:重度缺乏(FⅩ∶C<1%),中度缺乏(FⅩ∶C 1%~5%)和轻度缺乏(FⅩ∶C 6%~10%)。随后的研究发现,在Greifswald登记处,有症状患者的中位FⅩ∶C为13.3%,FⅩ∶C为25%~66%的患者多表现为轻微出血倾向。在本组病例中,FⅩ∶C>10%患者的出血表现也较常见,以Ⅰ、Ⅱ级出血为主。因此,本研究采用EN-RBD标准对FⅩ缺乏症进行严重程度分类。FⅩ∶C与临床出血症状之间存在强相关性。FⅩ缺乏症的出血症状严重程度与实验室表型相关性较差,极低水平的FⅩ∶C(<1%)也不一定伴有严重出血,甚至可能无任何出血表现。本组病例中,包括重度FⅩ缺乏在内的所有患者均无关节出血、关节损害等表现,有别于血友病患者。

FⅩ缺乏的治疗主要包括FFP、PCC或含有FⅨ和FⅩ的血制品。治疗以外源性输注FFP或PCC改善凝血功能为主。美国和欧盟已有两种FⅩ浓缩物上市,分别为血浆源性FⅩ浓缩物(pdFⅩ)和冻干FⅨ/FⅩ浓缩物。FⅩ浓缩物是FⅩ缺乏症的特异性替代,其感染和过敏风险较FFP都大大降低,临床指南推荐罕见出血性疾病的治疗首选单种凝血因子浓缩物。在FⅩ缺乏症的患者中,关节出血和轻微出血症状建议输注FFP,手术期间的大出血和预防出血建议予PCC治疗。伴有月经增多的女性患者,月经期间服用氨甲环酸可能有效。FⅩ缺乏的患者通常不需要预防性治疗,除非重度缺乏伴严重出血倾向,FⅩ∶C残余活性小于1%,或出血症状和严重程度与重度血友病A患者类似。FⅩ缺乏的妇女除月经过多外,还可能伴发黄体出血或腹膜积血等,可能需要预防性治疗。

血浆中FⅩ∶C残余5%即可生成至少50%的凝血酶防止严重出血事件发生。本研究中FⅩ∶C<5%的患者幼年起即存在出血倾向,最常见皮肤磕碰后瘀斑和鼻出血,其次为齿龈出血,肌肉关节血肿少见,未见消化道出血、颅内出血事件。10%~75%的严重FⅩ缺乏症女性患者存在月经过多症状。本研究中,75%的女性患者合并月经增多,该类患者常因慢性失血致缺铁性贫血,但产后出血少见。本组病例中未见血尿、消化道出血及中枢神经系统出血。

F10缺乏症遗传病的基因检测多案例分析研究存在一定的缺陷。由于遗传性FⅩ缺乏症非常罕见,在剔除获得性FⅩ缺乏、凝血因子联合缺乏以及临床资料缺失的患者后,最终纳入11例患者,样本量较小。多数遗传性FⅩ缺乏症患者有出血倾向,症状或轻微或严重,在手术或创伤后有过度出血倾向,建议术前预防性应用FFP、PCC或FⅩ浓缩物治疗,有严重出血倾向的患者可从预防性治疗中获益。F10基因突变检测对疾病的诊断和预后判断具有一定意义。


(责任编辑:佳学基因)
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