【佳学基因检测】基因解码对卵巢癌患者BRCA1/BRCA2基因检测结果的分析
以前的临床研究强调了不同作者报告的一系列卵巢癌患者中 BRCA基因突变百分比所存在的巨大差异。de-Jong 报告了 6218 名上皮卵巢癌女性存在超过 10% 的BRCA1/2的胚系突变的总体概率，证实了向候选卵巢癌女性进行遗传咨询的三个转诊标准：发病年龄、乳腺癌/或卵巢癌家族史和组织学。然而，该基因解码研究人员还强调，不符合这些选择标准的类别仍然有很大可能携带种系 BRCA 突变，并得出结论“无论这些特征如何，都应提供检测，否则可能会错过一个 BRCA1/2 突变携带者的重要群体”。这一立场得到了基因解码师的支持。此外，最近更新的 3.2019 NCCN 指南不再考虑利用遗传风险模型（如 BRCAPRO）更好地选择 BRCA 测试候选人的可能性（https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening .pdf）。在佳学基因的这一研究中，基因解码研究人员通过单变量和多变量分析表明，BRCA 突变率与上皮组织学、低细胞组织学肿瘤分化， 最重要的是与一级亲属的卵巢癌或乳腺癌家族史密切相关（表2和3）。多个基因解码小组证实，上皮癌组织学与 BRCA 突变有关。事实上，Alsop 报道了 1001 名患有非粘液性上皮性卵巢癌 (EOC) 的女性中有 14% 发生了生殖系 BRCA1/2 突变。钟通过回顾一系列9588上皮性卵巢癌指出了17%的BRCA突变的存在。在这一研究中中，卵巢癌基因解码表明上皮来源的卵巢癌女性中 BRCA 突变百分比为 10.7%；然而，正如已经报道的 ，该系列中的基因缺失和重复没有被分析，即使 Kwong 证明 BRCA1/2 基因中的大缺失或重复仅占所有 BRCA 致病性突变的 0.7%。
这一基因解码最有趣的结果来自回归树分析，该分析表明存在患者亚组，其特征是临床病理因素的组合和 BRCA 突变频率的巨大差异。首先，卵巢癌基因检测的临床分析证实了卵巢癌和/或乳腺癌家族史在确定携带 BRCA 突变的可能性方面的强大影响，这与卵巢癌的年龄无关。
卵巢癌的基因检测基因解码的进一步证明，在所有卵巢癌患者（无家族史、早期疾病阶段、分化良好）中，约有 20% 的亚组 BRCA 突变率 < 1%；此外，46% 的患者亚组，是在回归树的节点 3 和 5 中（图1），显示携带 BRCA 突变的概率只有不到 3.8%。相反，这种概率在年轻的 BCFh（节点 6）（> 40%）或 OCFh（节点 8）（> 29%）中特别高。这是第一次在大量卵巢癌女性中将等级和多因素风险的概念与 BRCA 突变率相关联。事实上，佳学基因的分层方法允许对处于 1-3-5节点的患者进行个体化基因检测，她们代表所有卵巢癌患者的 66% 的患者群，与卵巢癌女性亚组相比，携带 BRCA 突变的风险特别低，代表所有系列的 24%，携带致病突变的概率总是超过 17%。
从这些数据中得出的主要结论是，在不同的临床亚组中发现 BRCA 突变的概率差异很大，这导致了以下假设：在每个特定的临床情况下并根据更好地定义的成本效益，可以更好地解决卵巢癌患者中的 BRCA 突变检测方案。（佳学基因评论：实际上对于患者来说，不仅要知道BRCA1/2是不是发生了突变，更重要的是什么样的突变导致了肿瘤 的发生，以及外对这些突变该怎么选择药物）
如何以具有成本效益的方式管理卵巢癌患者的 BRCA基因检测的问题引起了广泛的争论。D'Andrea 在对 BRCA 基因检测计划的经济评估进行系统评价后得出结论，没有证据表明对所有新诊断的卵巢癌癌症病例进行 BRCA 筛查具有成本效益，即使随后对亲属进行级联检测。Kwon 估计了美国 BRCA 突变检测的成本效益和一级亲属的下游收益，证实该收益仅涉及具有乳腺和/或卵巢癌个人病史的卵巢癌女性。斯莱德 强调需要遵守NICE资格标准，要求 BRCAPRO 风险> 10% 才能达到有用的成本效益比。Eccleston 在英国进行的一项研究中得出了不同的结论，即在卵巢癌女性中实施常规 BRCA 检测具有成本效益，但前提是与不对所有患者进行检测的政策相比较。
因此，卵巢癌基因检测的成本效益比研究可以肯定，与仅测试选定的患者亚组相比，没有证据表明对所有卵巢癌患者进行广泛的基因检测具有明显的成本效益。另一方面，基因检测省钱策略研究必须强调，没有证据表明回归树模型可以代表相对于标准实践的另一种更具成本效益的方法。一项直接比较回归树模型与BRCAPRO 方面的性能的研究正在进行中。
然而，人们普遍认为新技术方法（即大规模测序）将大大降低成本，然后是广泛的 BRCA 测试利用政策的成本效益平衡 。
支持实施广泛检测策略的一个重要点是利用这种检测作为 FDA 和 EMA 规定的 PARP-I 的预测性生物标志物，更一般地说，用于卵巢癌女性的最佳治疗策略设计。 特别是，PARP-I 靶向药物用于携带 BRCA 突变的卵巢癌女性作为维持治疗，已证明可以显着改善这些患者的预后 。
然而，关于这些观点，必须讨论其他观点。2017 年，FDA ( www.accessdata.fda.gov ) 批准了两种 PARP 抑制剂 olaparib 和 niraparib，作为对铂类诱导化疗有反应的卵巢癌女性的维持治疗，无论其 BRCA 突变状态如何 ; rucaparib 的 III 期 ARIEL3 试验的最新发现证实了 PARP 抑制的基因型不可知性益处 。此外，谭 支持这样的观点，即 BRCA 基因检测结果作为对卵巢癌患者使用的其他常见药物（铂衍生物、曲贝替定）反应的预测仍然必须被视为一种实验方法。基因解码的比较经济学研究可以得出结论，迄今为止，要了解 BRCA 测试以考虑 PARP-I 的利用并更好地规划卵巢癌患者的完整治疗策略。
有趣的是，ARIELIII 试验的科学家强调迫切需要对 PARP-I 治疗候选患者的同源重组修复缺陷 (HRD) 进行更深入的检测，同时考虑到假阴性 BRCA 结果的潜在有害影响，从而导致患者错误 地放宽心，并忽视适当的护理。
BRCA基因检测成本效益比的研究结果
虽然一些国家已经在考虑制定全国范围的路线图来促进和提高 BRCA 基因检测率 ，但通过BRCA基因检测的成本效益比研究认为，没有证据表明为卵巢癌患者提供广泛的 BRCA 检测，对预防和治疗方面更具有成本效益比。更好地选择测试候选人的可能性是一种可行的方法，从这个角度来看，BRCA1/2基因检测的成本效益比可以代表为一种合理的实用方法。迫切需要更好地选择要测试的患者以及新的预测性生物标志物，以更深入和更广泛的方式观察卵巢癌患者的 HRD 特征。BRCA germline mutation test for all woman with ovarian cancer?
Paradiso AV, Digennaro M, Patruno M, De Summa S, Tommasi S, Berindan-Neagoe I.
BMC Cancer. 2019 Jun 28;19(1):641. doi: 10.1186/s12885-019-5829-4.
PMID: 31253107
(责任编辑：佳学基因)
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