【佳学基因检测】BRCA1/2突变乳腺癌女性和健康个体的生育咨询

BRCA1/2突变乳腺癌基因检测导读

乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症死亡的第五大原因。2020年新增病例230万例，女性死亡68.5万。40 岁以下年轻女性的乳腺癌占所有此类癌症病例的 5% 至 10%。通过下一代测序进行的多基因序列分析的更大可用性改善了诊断，因此，在BRCA1/2中使用适当的治疗方法的可能性基因突变携带者。年轻乳腺癌患者的治疗通过减少卵巢储备来影响他们的生殖潜力。它可能导致可逆或永久的过早绝经、性欲下降和其他性激素缺乏症状。这要求除了肿瘤治疗外，还为患者提供遗传咨询、肿瘤生育、心理援助和性咨询。给定BRCA1/2的数量年轻乳腺癌患者中的基因突变携带者，而且由于公众意识的提高，在他们计划生育的健康家庭成员中，有可能从植入前测试和执行降低癌症风险的程序中受益：RRM（降低风险的乳房切除术）和 RRSO （降低风险的输卵管卵巢切除术）显着增加遗传负担的人过上健康生活并生下不受父母种系突变负担的孩子的机会。本文的目的是展示BRCA1/2基因突变携带者的生育咨询方法和示例，包括已经受癌症影响的患者和健康个体。

关键词： 乳腺癌，肿瘤生育力，RRM，RRSO，BRCA1/2

1．BRCA1/2突变乳腺癌女性和健康个体的生育咨询简介

乳腺癌是全球最常见的癌症，也是癌症死亡的第五大原因。2020年新增病例230万例，女性死亡68.5万。40 岁以下年轻女性的乳腺癌占所有此类癌症病例的 5% 至 10%。年龄是一个独立的预后因素，年轻女性更有可能被诊断为更具侵袭性的生物学亚型：三阴性（肿瘤细胞核中缺乏雌激素和孕激素受体表达且没有 HER2 基因扩增）和 HER-2 阳性。荷尔蒙受体阳性癌（主要是luminal B）的年轻患者的生存率低于同类型癌症的老年女性。尽管临床相似，但这种疾病更具侵袭性的病程可能是由于肿瘤的分子差异所致。

这个年龄组的癌症发病率与老年女性不同的风险因素有关；更常见的是，诊断出增加癌症风险的基因突变，例如BRCA1/2，或者家族中有许多病例。BRCA1/2基因突变携带者在35 岁前患乳腺癌的女性中约占 10%，而在一般人群中约为 0.2% 。通过下一代测序 (NGS) 进行的多基因序列分析的更大可用性提高了诊断水平，因此提高了在BRCA1/2基因突变携带者中使用适当治疗方法的可能性。

由于在某些高危人群之外的年轻女性中缺乏经证实的筛查效果，该疾病的主要症状之一是乳腺肿瘤，即在自我检查期间可以感觉到的变化。因此，年轻女性的癌症通常在晚期发现，这降低了康复的机会。然而，乳腺癌患者的预后得到改善，90% 的患者在癌症诊断后存活 5 年，84% 的患者存活 10 年。有 63% 的患者（47% 年龄在 40 岁以下，68% 年龄在 65 岁以上）被诊断患有仅位于乳房的癌症；他们的五年生存率约为 99%。患者的长期生存与肿瘤治疗发生远处并发症的可能性以及长期激素治疗的效果密不可分。

计划乳腺癌治疗主要取决于癌症分期、其生物学亚型、家族和遗传负担、患者的一般状况以及患者的意愿。另一方面，年龄并不是决定使用特定治疗方法的独立因素。

职业发展、组建家庭、计划后代或怀孕有时可能会因癌症诊断而中断。年轻乳腺癌患者的治疗通过减少卵巢储备来影响他们的生殖潜力。它可能导致可逆或永久的过早绝经、性欲下降和其他性激素缺乏症状。这要求除了肿瘤治疗外，还为患者提供遗传咨询、肿瘤生育、心理援助和性咨询。

鉴于年轻乳腺癌患者中BRCA1/2基因突变携带者的数量，而且由于公众意识的提高，在他们计划生育的健康家庭成员中，有可能受益于植入前诊断和执行降低癌症风险的程序：RRM（降低风险的乳房切除术），RRSO（降低风险的输卵管卵巢切除术）显着增加了遗传负担的人过上健康生活并生下不受父母种系突变负担的孩子的机会。

然而，需要对公众和医学界进行进一步教育，包括癌症后怀孕、治疗后安全受孕时间、怀孕过程、监测和出生孩子的健康，以及怀孕对乳房和卵巢的影响癌症诱导或复发。

本文的目的是展示BRCA1/2基因突变携带者的生育咨询方法和示例，包括已经受癌症影响的患者和健康个体。面对可能进行降低癌症风险的治疗和治疗以消除增加后代患癌症风险的突变的传播（使用植入前基因测试）（图1）。

图1：适合保留生育能力的患者的护理模式。

2. BRCA1/2突变携带者——关于癌症风险、预防和治疗的特殊考虑

2.1 BRCA1/2基因突变与癌症风险

BRCA1基因位于第17号染色体的长臂上，BRCA 2基因位于第13号染色体的长臂上。两者都是肿瘤抑制基因，它们的蛋白质通过同源重组机制参与DNA材料的修复。

BRCA1/2基因的突变会从一代传给下一代，使每个孩子有 50% 的机会继承该突变。BRCA1/2基因的种系突变与乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌、女性原发性腹膜癌、男性乳腺癌和前列腺癌等风险增加有关。到 80 岁时， BRCA1基因突变携带者患乳腺癌的风险为72%，卵巢癌为 44%，而BRCA2基因突变携带者分别为 69% 和 17%。在 30 至 40 岁的BRCA1基因突变携带者和BRCA2基因突变携带者中观察到乳腺癌风险突然增加基因突变携带者年龄在40-50岁之间，此后风险保持在相似水平，直到80岁。患另一侧乳房癌症的风险远高于一般人群；在BRCA1基因突变的携带者中，这一比例为 40%，而在BRCA2基因中，这一比例为 26%。

BRCA1/2基因突变携带者更常被诊断为具有更高组织学分级 G3 的肿瘤。在BRCA1基因突变携带者中，观察到肿瘤细胞核中雌激素和孕激素受体表达的频率远低于对照组（10% 对 65%）和 HER2 基因扩增（3% 对 15%），分别. 然而，在BRCA2基因突变携带者、雌激素和孕激素受体表达水平与对照组相似（66% 对 65%；55% 对 59%），HER2 受体状态与 BRCA1 基因突变携带者相同。在 30-34 岁被诊断为三阴性乳腺癌的女性中，BRCA1 基因突变的诊断率是年轻患者对另一种癌症生物学亚型的诊断率的 5 倍（26.5% 对 5%）。遗传咨询是乳腺癌患者诊断和治疗过程中极其重要的一部分。了解增加癌症风险的基因中的突变携带者为降低癌症风险的治疗提供了机会，并且在癌症发展的情况下，可能决定手术治疗（乳房切除术与保乳手术，BCT）和全身治疗（添加iPARP 对高复发风险早期乳腺癌患者的补充治疗或 iPARP 与播散性疾病化疗的比较）。BRCA1/2基因突变携带者需要计划生育支持，可以使用PGT-M方法和包括家庭成员在内的级联咨询。图 2）。

图 2：BRCA基因突变患者的生育力保存策略

2.2. RRM 和 RRSO

极其重要的降低癌症风险的手术包括双侧乳房切除术和输卵管卵巢切除术。

RRM 可将患乳腺癌的风险降低约 90%。已经使用了不同的手术方法：全乳房切除术、保留皮肤的乳房切除术、保留乳头的乳房切除术。研究是在前瞻性或回顾性的基础上进行的，观察期长达 10 年，没有证据表明 RRM 对延长患病者的总生存期有影响。

立即重建似乎是一种安全的程序，可以作为手术治疗的一部分提供给患者。由于在 RRM 期间诊断乳腺癌的风险低于 5%，因此不常规进行前哨淋巴结手术。如果在切除的腺体中诊断出癌症，则需要在腋窝进行延期手术。

CRRM（降低对侧风险的乳房切除术）可降低另一侧乳房患癌症的风险，这已在具有长期观察期的回顾性和前瞻性研究中得到证实。

RRSO 可将卵巢癌的风险降低约 80-90%，并提高一些患者的总体生存率和无癌生存率。

低质量证据表明，RRSO 可延长BRCA1基因突变携带者的卵巢癌和乳腺癌依赖性生存期。由于研究中纳入的患者数量较少，RRSO 对BRCA 2基因突变携带者无癌生存的影响尚不确定 [ 23 ]。

手术的时机取决于家族史，即家族中癌症发病的年龄、患者的癌症史以及他们想要后代的愿望。建议BRCA1基因突变携带者在35-40岁进行RRSO，BRCA2基因突变携带者在40-45岁左右进行RRSO，因为这组患者卵巢癌的发病时间大约在8-10年后。比BRCA1基因突变携带者。

2.3. PARP 抑制剂

BRCA1/2基因蛋白通过同源重组机制参与DNA链断裂修复。当BRCA1/2基因发生突变时，额外的修复机制，包括聚 (ADP 核糖) 聚合酶 (PARP)，可防止双链 DNA 损伤。PARP 已成为通过合成致死机制导致细胞死亡的治疗（PARP 抑制剂）的极好分子靶标。

除其他外，PARP抑制剂已用于治疗晚期和早期乳腺癌。奥拉帕尼和他拉唑帕尼已被注册用于治疗BRCA基因突变携带者的晚期乳腺癌。OlympiAD 和 EMBRACA 试验表明，与医生选择的化疗相比，其在延长癌症进展时间 (PFS) 方面具有更好的安全性并改善了患者的生活质量（7.0 与 4.2 个月；HR 0.58；95% CI ; 0.43–0.8; p < 0.001) 和 (8.6 vs. 5.6 个月; HR 0.54; 95% CI; 0.41–0.71; p < 0.001) 。

OlympiA 试验证明了奥拉帕尼在补充治疗中的益处。BRCA1/2基因突变携带者被诊断为HER2阴性乳腺癌，在完成局部治疗和围手术期化疗后复发风险高，接受奥拉帕尼或安慰剂治疗一年，作为单药治疗或联合激素治疗和/或双膦酸盐，如果推荐的话。奥拉帕尼治疗组和安慰剂组分别有 87.5% 和 80.4% 的患者在观察 3 年后无远处转移，这显着降低了约 40% 的复发风险（HR 0.57；99.5% CI； 0.39–0.83；p< 0.001)。奥拉帕尼治疗组死亡人数较少，但由于观察时间短，无统计学意义。

2.4. 激素避孕

如前所述，BRCA1/2基因突变携带者的计划生育是他们护理中最重要的组成部分之一。在建议的 RRSO 年龄之前生育或保留生育能力后进行 RRSO，以及使用辅助生殖方法和植入前基因检测需要BRCA1/2突变携带者、肿瘤学家、遗传学家和生殖医学专家之间的合作。

计划生育的要素之一是使用激素避孕。在BRCA1/2基因突变携带者中，这仍然是一个有争议的问题。口服避孕药可降低卵巢癌的风险，但其有效性低于 RRSO，因此不应仅用于降低卵巢癌的风险。

关于口服避孕药对乳腺癌发展影响的数据尚无定论。一些研究表明，在使用口服避孕药的影响下，患乳腺癌的风险增加，而另一些研究则相反。

一些分析表明，在 20 岁之前开始使用激素避孕药或在 40 岁之前被诊断出患有癌症的女性患乳腺癌的风险增加。口服避孕药的持续时间对乳腺癌风险没有影响。分析的数据是回顾性研究，研究人群，尤其是BRCA2基因突变携带者，通常很少。这些研究没有评估使用的制剂或其剂量。

现有文献表明，口服避孕药可降低卵巢癌的风险，但降低的风险不足以安全避免 RRSO，并且可能会增加应告知患者的乳腺癌风险。

3. BRCA1/2突变携带者的生育障碍

肿瘤治疗的效果

与癌症治疗相关的生育问题取决于许多因素。最重要的是患者的年龄和卵巢储备，由 AMH（抗穆勒激素）水平决定。抗癌治疗的类型、剂量、持续时间和给药途径、剂量和照射范围、诊断的癌症类型、手术范围以及患者的一般健康状况也极为重要。

由肿瘤治疗引起的卵巢早衰最常根据月经不调和 AMH 水平低来诊断。确定BRCA1/2基因突变携带者卵巢储备的新标志物似乎很重要，因为这组患者的生育能力受损是由同源重组修复障碍引起的，也由于应用了肿瘤治疗，有时仅针对有遗传负担的患者。 PARP 抑制剂）。

在早期乳腺癌患者的治疗中，使用基于蒽环类药物（多柔比星、表柔比星）、环磷酰胺、紫杉烷类（紫杉醇、多西他赛）、铂衍生物（顺铂、卡铂）和卡培他滨的化学疗法。

在具有最高性腺毒性潜力的药物中，环磷酰胺是一种通过 DNA 片段化导致细胞死亡的烷基化药物。它的作用与细胞周期阶段无关。环磷酰胺加速原始卵泡的成熟和生长卵泡的闭锁，以及损伤血管并诱发间质炎症，从而导致卵巢功能过早消失。细胞抑制剂引起的性腺功能损害是剂量和时间依赖性的（表格1) 。

表格1：女性患者发生治疗相关闭经的风险。

风险程度	团	注释
高风险 (>80%)	≥40 岁女性接受 6 个周期的 CMF、CEF、CAF/TAC	治疗后AMH水平显着下降
中等风险 (20–80%)	30-39 岁女性 6 个周期的 CMF、CEF、CAF/TAC ≥40 岁女性 4 个周期 AC 4 个周期 AC/EC → 紫杉烷 4 个周期 od cc (F)EC → 紫杉烷	治疗后AMH水平显着下降
低风险 (<20%)	<30 岁女性 6 周期 CMF、CEF、CAF/TAC 40 岁女性 4 周期 AC 抗代谢药（甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）长春花生物碱贝伐单抗	治疗后AMH水平显着下降
未知风险	铂类和紫杉烷类 ChT 靶向治疗最多免疫治疗

AC——多柔比星、环磷酰胺；AMH——抗苗勒管激素；CAF——环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶；CEF——环磷酰胺、表柔比星、5-氟尿嘧啶；Cht——化疗；CMF——环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶；EC——表柔比星、环磷酰胺；FEC——5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺；TAC——多西他赛、多柔比星、环磷酰胺。经参考许可改编。。

大多数乳腺癌（约 70%）在肿瘤细胞的细胞核中表现出激素受体（雌激素、孕激素）的表达。在激素受体阳性乳腺癌患者中，可降低癌症复发风险的补充疗法的要素之一是持续 5 至 10 年的激素疗法。

在年轻患者中，主要在脂肪组织中抑制雄激素芳香化为雌激素的芳香酶抑制剂越来越多地与促性腺激素类似物联合使用。在此类患者中，有必要定期检查雌二醇和FSH水平，如果促性腺激素类似物无效，则将激素治疗改为他莫昔芬单药治疗，直至达到生理绝经后再改为IA。

另一种治疗选择是在单一疗法中包括他莫昔芬，或更常见的是与促性腺激素类似物联合使用。激素治疗的强度和持续时间取决于患者的诊断年龄、绝经状态、组织学恶性肿瘤和肿瘤分级以及激素受体表达水平等。

激素治疗不会直接影响卵巢储备。然而，推荐的长时间治疗会推迟怀孕的时间。围手术期化疗后使用他莫昔芬会增加月经抑制的风险，但不会影响 AMH 水平，因此不会损害女性生殖功能。最具侵袭性的生物学亚型是 HER2 阳性癌症，大约 15% 的早期乳腺癌患者被诊断出来。

术前治疗包括针对 HER2 受体的两个不同表位的两种抗体，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，并结合化疗。达到完全的病理反应，即在先前的全身治疗后手术标本中不存在肿瘤细胞，可改善患者的预后。相比之下，残留疾病需要加强辅助治疗，在这种情况下，使用免疫偶联物曲妥珠单抗-埃坦辛代替曲妥珠单抗。到目前为止，这些药物中没有任何一种针对 HER2 受体的性腺毒性作用已被证实。

在 OlympiA 试验中，iPARP-olaparib 治疗的有效性在BRCA1/2基因突变携带者中得到证实，这些携带者被诊断为具有高复发风险的乳腺癌。确定奥拉帕尼对BRCA1/2基因突变携带者生育能力的影响还需要几年的深入研究。先前在小鼠中进行的研究表明，奥拉帕尼单药治疗可使原始卵泡数量减少约 36%，而不会影响剩余卵泡数量或 AMH 水平。然而，在先前化疗后使用的奥拉帕尼并未增强其破坏卵泡的作用。

4. BRCA1/2基因突变携带者的生育咨询

4.1 生育力保存技术

通过卵巢刺激和取卵保留生育能力的程序将肿瘤治疗的时间延长了约 8-10 天。然而，它对具有 BRCA1 和两个突变的女性的无侵袭性无病生存期 (IDFS) 和总生存期 (OS) 没有影响。

现在人们普遍认为，可以在周期的任何一天开始受控的卵巢刺激，从而减少肿瘤治疗的时间。卵母细胞或胚胎冷冻是乳腺癌患者保留生育能力的基本方法，包括BRCA1/2基因突变携带者。冷冻卵母细胞或胚胎的数量取决于患者的年龄和基础卵巢储备。瘤形成对刺激的反应没有影响。然而，在BRCA1中观察到卵巢早衰基因突变携带者，因此卵巢储备减少和对刺激的反应较差，与肿瘤无关。在卵巢储备低且不需要快速肿瘤治疗的女性中，可以进行两次刺激，一个接一个，这增加了提高手术效果的机会。BRCA1/2基因突变携带者的体外受精允许进行植入前基因检测，并避免将遗传负荷传递给后代。

2003 年，伦理工作组 ESHRE（欧洲人类生殖与胚胎学会）接受了单基因疾病的植入前基因检测以用于遗传性乳腺癌卵巢癌 (HBOC) 诊断。

2008 年，Jasper 等人。首次报道一例携带BRCA1基因突变携带者在 PGT-M 后出生的孩子。Derks-Smeets 等人。发表了一篇关于 70 对因携带BRCA1/2基因突变而接受 PGT-M 的夫妇的论文。在乳腺癌患者，尤其是激素受体阳性乳腺癌患者中，激素刺激仍存在争议。与接受选择性刺激以保留生育能力的患者相比，主要由于年龄的原因，在刺激期间使用来曲唑导致雌二醇水平降低 50% 以上。芳香酶抑制剂对方法有效性的影响尚无定论。成熟 MII 卵母细胞的数量低于其他刺激方案。来曲唑刺激导致成熟卵母细胞数量减少的原因无法明确说明。进一步分析肿瘤亚型或遗传负荷（mut. BRCA1/2)，除其他外，是必要的。没有观察到激素刺激和体外受精对肿瘤复发风险增加或儿童先天性缺陷发生的影响。

决定手术效果的最重要因素之一是年龄。在 von Wolff 等人进行的一项研究中，在患有各种癌症的女性中，<26 岁患者收集的卵母细胞数量为 15.4 ± 8.8，在 26-30 岁患者中为 13.1 ± 8.5，在31-35 岁的患者为 12.2 ± 7.7，而 36-40 岁的患者为 9.9 ± 8.0。未观察到因癌症类型而异的差异，但除年龄外，先前可能会降低初始卵巢储备的卵巢手术也是相关的。

乳腺癌的肿瘤治疗可将自然怀孕的机会降低 60%。在 Cobo 等人的一项研究中，7.4% 的通过卵母细胞或胚胎冷冻保持生育能力的肿瘤患者向生殖医学专家报告了他们的使用情况。患者比例低可能是由于多种原因，包括诊断乳腺癌的年龄较小；70%的患者年龄小于35岁，在完成癌症治疗、治疗时间长或癌症复发后自然怀孕的机会增加，并注重因果治疗。在 35 岁以下年轻女性亚组中，解冻后卵母细胞的存活率有显着差异（81.2% vs. 91.4%）；累计临床妊娠率（42.8% vs. 65.9%），累计持续妊娠率（35.7% vs. 57.7%），接受肿瘤治疗的女性亚组的累积活产率（42.1% vs. 68.8%）低于选择性保留生育能力的女性。这种令人惊讶的差异可以解释为，在非肿瘤患者中，只有高质量的细胞被冷冻，而在肿瘤患者中，无论细胞质量如何，都进行冷冻程序，以试图增加目的感。那些接受治疗的人的生活。n10.1200/JCO.19.02399 使用抗癌治疗不仅会损害卵巢，直接降低卵巢储备，还会影响子宫内膜，降低胚胎着床的机会[ 这种令人惊讶的差异可以解释为，在非肿瘤患者中，只有高质量的细胞被冷冻，而在肿瘤患者中，无论细胞质量如何，都进行冷冻程序，以试图增加目的感。那些接受治疗的人的生活。n10.1200/JCO.19.02399 使用抗癌治疗不仅会损害卵巢，直接降低卵巢储备，还会影响子宫内膜，降低胚胎着床的机会[ 这种令人惊讶的差异可以解释为，在非肿瘤患者中，只有高质量的细胞被冷冻，而在肿瘤患者中，无论细胞质量如何，都进行冷冻程序，以试图增加目的感。那些接受治疗的人的生活。n10.1200/JCO.19.02399 使用抗癌治疗不仅会损害卵巢，直接降低卵巢储备，还会影响子宫内膜，降低胚胎着床的机会。

根据盖勒特等人的说法。卵巢组织冷冻和移植在 21 个国家进行，迄今为止在 318 名妇女中进行了 360 例移植手术。癌症是冷冻卵巢组织以保持生育能力的主要原因。95% 的女性在 4 到 9 个月内观察到卵巢激素功能恢复。在 318 名妇女中，有 170 名决定生孩子。在 95 名妇女中，确认了 131 次怀孕，其中 69 名分娩了 87 名健康婴儿。出生的孩子有一半是自然受孕的，其中1例被诊断为先天性畸形，这与遗传负担有关。

卵巢组织冷冻应用于BRCA1/2基因突变携带者应特别谨慎，因为卵巢移植可能会发展为癌症。在 Gellert 等人进行的一项分析中，9 名移植卵巢组织的女性被诊断出患有癌症。然而，没有发现与程序有直接关系。尽管 ESMO 仅建议 37 岁以下的女性使用此程序，但这种方法 (ESMO) 没有逻辑。该程序的敏感性取决于卵巢储备，这仅与年龄相关，并且在同一年龄的每个女性中并不相同。此外，如果没有其他手术是可能的，为什么不使用这个卵巢储备相对较低的手术呢？毕竟，即使在 AMH 水平极低的情况下也有怀孕的情况，在这些情况下，效率低的问题在老年和年轻女性中都存在。

因此，卵巢组织冷冻程序应仅限于携带BRCA1/2基因突变的患者，这些患者不能进行激素刺激或需要立即进行肿瘤治疗，主要是由于卵巢组织与癌细胞自体移植的风险。它具有在细胞毒性治疗期间可能收集卵巢组织的优点。然而，处理的强度可能会影响获得的材料。卵巢组织取出前使用的不同疗法对女性再移植后随后的生殖能力的影响尚不清楚。

在BRCA1/2基因突变携带者，建议对卵巢组织进行原位移植，以便在生育后一次性切除先前留下的卵巢和输卵管 (RRSO)。在进行 RRSO 然后冷冻卵巢组织以保持生育能力的情况下，前臂或腹部区域的异位自体移植似乎也是合理的，尤其是在接受骨盆区域放疗后或由于粘连等原因可能难以再手术的患者. 这有助于周期监测和随后的卵母细胞检索。还描述了异位卵巢自体移植后自然妊娠的病例。一名 32 岁霍奇金淋巴瘤患者在骨髓移植前接受大剂量化疗后诊断为 POF。2之后。5 年后，在将卵巢组织移植到耻骨上区域后，患者两次怀孕，并在妊娠 40 周时生下了一个健康的女儿。据推测，移植的卵巢组织可以刺激先前留下的卵巢中的卵泡生长。_

在移植之前，应通过可用的方法（免疫组织化学、分子标记、异种移植）评估卵巢组织，以尽量减少移植肿瘤细胞和卵巢片段的风险。

可能建议不同意采用所提出的方法保留生育能力的患者在肿瘤治疗期间但至少在开始治疗前一周包括 GnRHa。这种方法也可以用作保障卵巢功能的额外选择，无论癌症的激素受体状态如何，都可以降低卵巢功能过早消失的风险并增加怀孕次数，而不会影响癌症治疗的安全性。携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者的数据基因相当有限，但病例系列描述表明 GnRHa 在化疗期间对这些患者有效。此类患者可能对生育力保留程序更感兴趣，并可能在癌症治疗完成后立即进行植入前诊断或 RRSO。因此，化疗期间使用 GnRH 与这些患者无关。

4.2. 胚胎植入前基因检测——类型和应用

自 1990 年以来一直使用植入前测试。随着数据指出胚胎中的遗传异常是人类生育能力低下的主要原因，并且随着女性试图怀孕，这一问题日益严重，这已成为一种普遍做法。胚胎非整倍体是胚胎发育不良和胚胎停滞、缺乏着床和早期流产的主要原因。现在认为，非整倍性占上述问题原因的 80% 以上。这就是为什么非整倍体植入前基因检测 (PGT-A) 如此广泛使用的原因。在美国，大约 30% 的 IVF 程序都是使用这些诊断方法进行的。

具有BRCA1/2突变的女性卵巢储备减少会导致卵巢功能过早停止，从而增加非整倍体的风险。因此，这组女性对非整倍体的植入前诊断具有特殊的适应症。这适用于在疾病之前尝试怀孕的情况，无论是在诊断时和实施肿瘤治疗之前的预防性生育保留或紧急程序的情况下，还是在癌症恢复后尝试怀孕的过程中.

在突变携带者的情况下，也可以防止传播给后代。另一种类型的植入前诊断是单基因疾病的植入前基因检测（PGT-M）。这种方法使乳腺癌患者生育方案优化小组能够确定哪些胚胎将携带突变。在最佳条件下，可以只植入不携带这种突变的胚胎，从而消除家庭中持续的痛苦。出于这个原因，相信每个知道她的BRCA1/2基因突变的女性，包括有生育能力的女性，都应该考虑体外受精，而不是在她的后代中携带这种突变。除了该程序对后代健康的无疑影响外，通过 IVF/PGT-M 对BRCA高的家庭进行受孕的成本效益Michan 等人最近的一项研究也证明了与自然受孕相比的相关发病率和死亡率。。

植入前测试继续发展。目前，可以诊断许多遗传疾病，包括同时存在多基因病因的疾病。这种诊断被称为多基因疾病的植入前基因检测（PGT-P）。然而，它的传播将导致被迫根据对各种疾病（如各种癌症、心血管疾病或糖尿病）的易感性百分比表示的关于选择移植胚胎做出道德上困难的决定。

5. BRCA1/2突变携带者的妊娠

BRCA1/2基因突变携带者的怀孕需要适当的计划。首先，应考虑家族史和推荐的 RRM 和 RRSO。一些研究表明，与对照组相比，卵巢储备更差，对刺激的反应更差，这进一步鼓励了更早地尝试生孩子。

患有乳腺癌的女性怀孕的机会比健康女性低 60% 。

研究表明，只有不到 10% 的女性在诊断出乳腺癌后选择怀孕，但在BRCA1/2基因突变携带者人群中这一比例几乎是其两倍(19%)。这可能与癌症发病的非常年轻、需要安排减少癌症的治疗以及需要长期补充治疗的激素受体阳性乳腺癌的发生率较低有关。肿瘤治疗后出生的BRCA1/2基因突变携带者儿童流产、早产或先天性畸形的风险分别与普通人群相似（9.2% vs. 11%）、（10.3% vs. 17%）、（1.8% 对 3%）。

在乳腺癌患者生育方案优化小组迄今为止最大的回顾性分析中，包括 1252 名乳腺癌患者（811名BRCA1基因突变携带者，430名BRCA2基因突变携带者，11名 BRCA1 和 2 名基因突变携带者），195 名患者至少怀孕一次，其中 150 名分娩共有 170 名儿童。中位观察时间为 8.3 年，癌症复发时间 (DFS) (HR 0.87; 95% CI, 0.61–1.23, p = 0.41) 和总生存期 (OS) (HR 0.88, 95% CI, 0.5)没有差异–1.56, p = 0.66）在怀孕的患者亚组和未怀孕的患者亚组之间观察到。在亚组分析中，BRCA1中的妊娠基因突变携带者具有保护作用，而BRCA2基因突变携带者对患者预后有负面影响。然而，由于纳入研究的BRCA2突变 ( n = 44)患者数量较少，因此应谨慎分析所提供的数据。激素受体状态对患者预后影响的数据尚无定论，需要在后续研究中得到证实。

鉴于大多数乳腺癌都表达激素受体，一些临床医生可能会担心乳腺癌患者的后代计划。2013 年，Azim Jr. 等人进行的回顾性分析的初步结果。发表了关于根据激素受体状态怀孕对患者预后的影响。在妊娠后 4.7 年的中位观察期后，无论激素受体阳性组是否怀孕或未怀孕，至癌症进展时间 (DFS) 均无差异（HR = 0.91；95% CI，0.67 至 1.24，p = 0.55) 或激素受体阴性 (HR = 0.75; 95% CI, 0.51 至 1.08, p = 0.12) 且妊娠患者的总生存期 (OS) 更长 (HR = 0.72; 95% CI, 0.54 至 0.97, p= 0.03)，无论雌激素受体状态如何 ( p = 0.11) 。由于激素受体阳性癌症患者比其他生物亚型更有可能经历乳腺癌的晚期复发，因此需要对怀孕的患者进行更长的观察时间，以评估怀孕对肿瘤学安全性的影响。2018 年，Lambertini 等人。在怀孕后 7.3 年的中位观察期之后发表了更新的数据。同样，无论是否被诊断为激素受体阳性，在怀孕或未怀孕的患者之间没有观察到癌症复发时间 (DFS) 的差异（风险比 [HR] = 0.94，95% 置信区间 [CI ] = 0.70 到 1.26，p= 0.68) 或激素受体阴性 (HR = 0.75, 95% CI = 0.53 to 1.06, p = 0.10) 癌症。被诊断患有雌激素依赖性癌症的组的 OS 没有差异（HR = 0.84，95% CI = 0.60 至 1.18，p = 0.32）；对先前诊断为激素受体阳性癌症的患者有 OS 益处（HR = 0.57，95% CI = 0.36 至 0.90，p = 0.01）。收集的数据是指 2007 年之前确诊的乳腺癌患者；BRCA1/2基因突变携带者未包括在分析中，这可能是由于当时的诊断限制。

尽管在BRCA1/2基因突变携带者中诊断出三阴性癌症的频率比在同龄无遗传负担的患者群体中更常见，但绝大多数癌症表现出激素受体的表达。补充激素治疗应给予 5-10 年，这会推迟可能怀孕的时间或完全排除进一步生育后代的可能性。研究表明，生育后代的愿望是一些育龄患者停止或不开始激素治疗的原因。这促使研究人员对被诊断患有激素受体阳性癌症的患者进行了一项研究，这些患者在开始补充激素治疗以尝试怀孕、分娩和母乳喂养后最多休息 18-30 个月。此后，在剩余的预定治疗期间重新开始激素治疗。在五年的研究招募中，518 名患者随机分布在四大洲 20 个国家的 116 个中心。研究招募的中位年龄为 37 岁；74.9% 的女性以前没有后代。51.5% 的女性使用了生育力保存。93.2%的患者诊断为I期或II期乳腺癌，66%无淋巴结受累，61.9%接受了术前化疗。最常见的补充激素疗法是他莫昔芬（41.8%），其次是他莫昔芬联合卵巢功能抑制（OFS）（35.4%）和芳香酶抑制剂联合OFS（15.9%）。在招募的下半年（2017 年 7 月之后）和 SOFT/TEXT 试验结果的公布中，激素治疗的使用比例发生了逆转，有利于 IA。

本研究仅纳入38例BRCA1/2基因突变携带者（BRCA1基因18例，BRCA2基因20例），226例患者未发生BRCA1/2基因突变，236例患者未进行基因诊断，检测结果为17 例患者不可用。考虑到参与研究的患者年龄相对较高（中位年龄为 37 岁），而且他们中的大多数（74.9%）没有后代或 20.9% 有一个孩子，这项研究可能对患者特别有吸引力。考虑到相对较低的癌症阶段，从肿瘤科医生的角度来看，停止激素治疗是一种安全的程序，因为癌症复发的风险较低。所提供的数据表明，无论BRCA1/2基因突变状态和激素受体表达如何，完成乳腺癌肿瘤治疗后的妊娠不影响患者的预后，也不影响出生儿童的健康。经过适当计划，在 RRSO 之前，即使在癌症之后，它也为家庭生活提供了机会。由于 PGT-M 的可用性越来越高，它可以避免后代的致病突变遗传。