【佳学基因检测】新生儿筛查的发展与未来

新生儿筛查及基因检测导读

60 年来，新生儿筛查 (NBS) 的进步得益于科学技术的发展、日益增长的消费者宣传、参与罕见病患者护理的提供者的行动，以及联邦和州政府的资金和政策。随着目前罕见病治疗临床试验的爆炸式增长，扩张的压力越来越大，人们对改进和增长的能力表示担忧。基因组和外显子组测序 (GS/ES) 现在为生命周期各个阶段的早期识别和疾病预防提供了更多机会。新生儿筛查面临的最大挑战来自最适合筛查的条件，而新疗法的开发是我们正在筛查罕见的遗传疾病。此外，了解严重程度需要大量的人口和基因组数据。我们提出了关于改进国家统计局系统和解决具体需求以提高其能力的建议：更好地定义建立筛选目标的标准；为新生儿筛查系统对扩展机会的响应提供资金，包括利益相关者的参与和资助；创建国家质量保证、数据、IT 和通信基础设施；并改善政府内部的沟通。虽然我们的建议可能是针对美国的，但在努力改进全球新生儿筛查项目时应该考虑潜在的问题。更好地定义确定筛选目标的标准；为新生儿筛查系统对扩展机会的响应提供资金，包括利益相关者的参与和资助；创建国家质量保证、数据、IT 和通信基础设施；并改善政府内部的沟通。虽然我们的建议可能是针对美国的，但在努力改进全球新生儿筛查项目时应该考虑潜在的问题。更好地定义确定筛选目标的标准；为新生儿筛查系统对扩展机会的响应提供资金，包括利益相关者的参与和资助；创建国家质量保证、数据、IT 和通信基础设施；并改善政府内部的沟通。虽然我们的建议可能是针对美国的，但在努力改进全球新生儿筛查项目时应该考虑潜在的问题。

关键词： 新生儿筛查、临床试验、基因检测、公共卫生、公共卫生政策

1．新生儿筛查基因检测技术及项目意义

新生儿筛查 (NBS) 是美国最受重视的公共卫生项目之一。通过新生儿筛查，每年大约有 15,000 名新生儿被识别出患有可以在生命早期进行筛查、诊断和有效治疗以显着影响婴儿发病率和死亡率的条件。Wilson 和 Jungner 将人群疾病筛查的主要特征描述为：

“早期疾病检测和治疗的中心思想本质上很简单。然而，成功实现的途径（一方面；将那些以前未被发现的疾病带到治疗中；另一方面，避免对那些不需要治疗的人造成伤害）远非简单，尽管有时它可能看起来具有欺骗性简单的。”

新生儿筛查作为一项国家公共卫生计划在美国正式启动以筛查新生儿苯丙酮尿症 (PKU) 已有 60 多年。美国独有的国家统计局项目作为 51 个独立的公共卫生预防项目发挥作用。所有州都有具体法规直接要求新生儿筛查或允许向其管辖范围内出生的所有婴儿提供新生儿筛查。在国家统计局政策和科学成就中突出（框 1和框 2) 是对作为新生儿筛查行动基础的原则发展的认识以及对以下需求的认识： (1) 国家科学决策过程；(2) 制定国家和州级质量保证体系；（三）国家信息系统建设和程序标准化；（四）国家统计局信息系统开发；(5) 制定国家统计局项目规范和标准化的国家政策。

框 1:国家统计局条件（1960-2022）：科学与技术。

科技

1900 年，Garrod 展示了碱尿症以典型的孟德尔隐性方式传播。
1900 年，半乳糖血症，一种先天性的半乳糖代谢错误，由 von Ruess 首次描述
1934 年，Følling 发现苯丙酮尿症 (PKU)
1949年，鲍林研究镰状细胞性贫血的分子生物学
1953，Følling 开发出检测 PKU 的测试
1953，Bickel 确定了 PKU 的饮食治疗
1953年，沃森和克里克阐明了DNA分子的结构
1954 年，Menkes 等人于 1954 年首次描述了枫糖浆尿病 (MSUD)。作为一种进行性神经退行性疾病。
1960 年，丹西斯等人。确定 MSUD 中的代谢阻滞是从亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸衍生的支链 α-酮酸的脱羧作用。
1961 年，Guthrie 为 PKU 创建了第一个新生儿筛查测试
1963 年，半乳糖血症 (GAL) 是新生儿筛查使用 Robert Guthrie 和 Ken Paigen 开发的方法发现的第二种疾病。
1965 年，美国 32 个州颁布了筛查法，除 5 个州外，其他州均强制要求北大新生儿筛查
1968 年，纽约开始试点测试新生儿筛查 GAL 和 MSUD
1968 年，Wilson 和 Jungner 校长发表。
1970年，45个州颁布了国家统计局法
1973年，开发出CH和SCD的筛查方法
1990 年，MS/MS 应用于新生儿筛查
2010，所有州都在新生儿筛查中筛选 30 多个条件（许多通过 MS/MS）
2012，发现CRISPR/Cas 9基因编辑系统
2017 年，NSIGHT 项目展示了基因组测序在新生儿筛查中的作用
2018 年，FDA 批准的首个针对新生儿筛查病症的基因疗法：用于 SMA 的 Zolgensma ^®
2019 年，由 NICHD 资助的纽约 ScreenPlus 试点研究计划
2021年，FDA报告的超过100种基因靶向疗法处于后期临床试验阶段。

方框 2:国家统计局的条件（1960-2022 年）：立法、法规和政策。

立法、 法规和政策

1961 年，NICHD 创建。
卫生、教育和福利部儿童局和州公共卫生部门推动了强制性新生儿筛查。资助了 PKU 筛查的试点/研究。
1972 年，镰状细胞疾病控制法建立了 SCD 研究中心和诊所。
1975 年，美国国家科学院 (NRC/NAS) 对基因筛查和新生儿筛查的审查。
1976 年，《遗传疾病法》被授权资助 NIH 和 HRSA 建立国家基础和应用研究和培训计划，以及有关遗传疾病的测试、咨询、信息和教育计划。
1976 年，医疗器械法。
1978 年，NSQAP 在 CDC 创建 [NRC/NAS 报告中的建议]。
1978 年，在 MCHB/HRSA 创建了遗传服务项目。
1983 年，FDA 孤儿产品开发办公室通过 1983 年的孤儿药法案成立，旨在为那些开发罕见疾病药物的人提供激励。
1982年，全国罕见病组织（NORD）成立。
1983 年，区域遗传学网络委员会 (CORN) 成立。
1987 年，NIH 和 HRSA 召开了关于新生儿镰状细胞病和其他血红蛋白病筛查的共识发展会议。
1987年，国际新生儿筛查学会成立。
1989年，国家人类基因组研究所成立，绘制人类基因组图谱。
1993 年，NIH 基因检测工作组成立。其 1995 年的报告涉及基因测试的许多预期用途，从诊断和家庭遗传学到人群使用，如携带者筛查和新生儿筛查。
1997 年，CLIAC 解决了 CLIA '88 对快速增长的基因检测领域的监督问题。
1998年，美国儿科学会（AAP）NBS工作组成立。2000 年发表的报告。
2002 年，儿童健康法。建立新生儿和儿童遗传性疾病秘书咨询委员会 (ACHDNC) 和遗传性疾病计划。
2002 年，2002 年罕见病法案在 NIH 设立了罕见病办公室，以推荐研究议程并协调相关活动。
2002年，美国医学遗传学会（ACMG）NBS专家组成立。
2003年，NIH成立了罕见病临床研究中心。
2003年，ACHDNC召开成立大会。
2004-2005年，ACHDNC审查ACMG报告并于2005年批准。推荐条件成为ACHDNC第一个RUSP的基础。
2008 年，新生儿筛查挽救生命法案 (NBSSLA) 签署成为法律。
2009 年，NIH/NICHD Hunter Kelly新生儿筛查研究项目由 NBSSLA 在 NIH 建立。
2015 NBSSLA 重新授权“研究”研究的新同意要求。
2015年，NewSteps取代NNSGRC成为NBS的国家数据中心。
2018 年，NBSTRN 发布了将 ELSI 纳入新生儿筛查的建议。
2022 年，原定于 2020 年重新授权的 NBSSLA 仍然延迟。

美国独有的还有联邦机构之间和州新生儿筛查计划之间的关系。在新生儿筛查的早期，联邦政府对新生儿筛查研究的支持以及州计划标准和基础设施的发展通过支持示范项目和试点研究来执行新的测试/条件，将联邦和州公共卫生机构的努力合并在一起。表格1查看美国机构在新生儿筛查中的作用。

表1:美国联邦机构在新生儿筛查中的角色

联邦机构
CDC		支持国家新生儿筛查计划以确保质量。还为控制感染和慢性病提供指导和监督；为新的健康威胁做好准备。
NIH		支持研究和开发新的公共卫生方法、疗法和治疗方法。相关研究项目包括罕见病和遗传学/基因组学
食品和药物管理局		负责通过确保人类和兽药、生物制品、医疗器械、我们国家的食品供应、化妆品和放射辐射产品的安全性、有效性和安全性来保护公众健康。相关项目包括孤儿药项目
高温合金		支持唯一的联邦遗传服务计划，包括 ACHDNC。支持卫生和公共卫生基础设施项目，培训卫生专业人员并将其分发到最需要他们的地区，为卫生保健提供者提供财政支持，并推进远程医疗。HRSA 计划为地理上孤立、经济或医疗脆弱的人们提供公平的医疗保健。这包括为艾滋病毒感染者、孕妇、母亲及其家人、低收入人群和农村地区居民提供卫生服务的计划。
内容管理系统		为 Medicaid 和 Medicare 受益人提供服务
国家机构
在 50 个州公共卫生机构中，29 个是独立机构，21 个是更大的伞式机构的一个单位；27 个拥有州卫生委员会或类似实体。		新生儿筛查针对母婴健康、环境健康、慢性病、烟草控制和传染病的计划和政策公共卫生应急响应生命统计传染病和慢性病监测免疫登记的维护卫生保健服务提供者的许可和监管实验室检测，包括食源性疾病检测和流感分型

2.新生儿筛查服务、筛查工具、研究基础设施和治疗发展的演变

2.1. 科学和技术

新生儿筛查的科学基础始于1953 年 Horst Bickel发现治疗 PKU 的方法（方框 1和方框 2 ），随后关键开发了一种细菌抑制试验，用于使用吸收的血液检测 PKU罗伯特·格思里 (Robert Guthrie) 的特别收藏论文。对测试的适应使其能够进行大容量和高通量筛选，从而使新生儿筛查中的公共卫生计划角色变得可行。新生儿筛查用于苯丙氨酸的第一个示范项目于 1963 年完成。PKU新生儿筛查的成功实施为筛查其他罕见代谢疾病带来了额外的检测方法。，一些不如 PKU 有效治疗。尽管新生儿筛查流程的某些部分实现了自动化，但样本制备很费力，而且额外的筛选测试也不容易添加到筛选面板中。筛查通常涉及针对单一疾病的单一筛查测试。

在 1990 年代初期，自动化得到了改进，部分原因是引入了电喷雾电离、样品引入技术、方法验证和自动解释系统的开发。同时，每年分析的标本数量大幅增加。技术从一次一次的疾病方法转移到检测有风险的婴儿到多路复用测试平台，例如串联质谱 (MS/MS)，允许在单个到几个中检测与许多疾病相关的生物标志物分析。随着 MS/MS 的使用，新生儿筛查计划在 1990 年至 2010 年间大大扩展了面板，听力损失 (HL) 成为第一个基于托儿所的生理筛查。表 2显示了添加现在新生儿筛查中的所有条件的几十年。

表 2：新生儿筛查扩展的时间安排

年	国家统计局的条件
1960 年代	PKU
1970 年代	镰状细胞 (SS) 病 (SCD) 和其他 S 等位基因疾病、先天性甲状腺功能减退 (CH)、
1980 年代	半乳糖血症 (GAL)、枫糖浆尿症 (MSUD)、先天性肾上腺增生 (CAH)、生物素酶 def。（生物）
1990 年代	对筛选条件没有统一的方法
2000 年代	囊性纤维化（CF）；中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCAD）；极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（VLCAD）；长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（LCHAD）；三功能蛋白缺乏症（TFP）；肉碱摄取/运输；甲基丙二酸尿症（MMA）（变位酶）；MMA（钴胺素）；丙酸血症（PA）；异戊酸血症（IVA）；3-甲基巴豆酰羧化酶缺乏症 (3MCC)；3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶缺乏症 (3H3MG)；全羧化酶定义；β-酮硫解酶缺乏症 (BKT); 戊二酸血症 (GA 1); 作为一个; 瓜氨酸血症 1 型（CIT 1）；同型半胱氨酸尿症（HCU）；1 型酪氨酸血症 (TYR) 1；严重联合免疫缺陷（SCID）；听力损失 (HL)
2010年代	脊髓性肌肉萎缩症（SMA）；庞培；粘多糖贮积症 I; 严重紫绀型先天性心脏病（CCHD）；X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）
2020–2021	没有添加到 RUSP

2.1.1 分子检测和基因组筛选

整个 1980 年代和 1990 年代，医学遗传学专业兴起，分子生物学促进了 DNA 诊断的发展。与此同时，人们对疾病严重程度和外显率有时存在很大差异的认识也在增加。在过去的 50 年中，这些基因和相关表型中的特定致病变异被鉴定出来，使基因检测和筛查成为可能。然而，随着对更多有遗传疾病风险的无症状婴儿进行评估和诊断，临床对遗传疾病复杂性的认识也在增加。

到 2021 年，已经确定了数千种罕见疾病的病因，从而能够开发特定的诊断和治疗方法。迄今为止，已经建立了 6925 种疾病的分子基础。共有 4470 个基因具有致病变异，使其适合进行基因检测。世界人群中的第一个基因组序列数据库（即外显子组聚合数据库 [ExAc] 和基因组聚合数据库 [gnomAD]）继续发展，尽管它们在罕见致病性疾病变异和不同人群数据的代表性方面仍然有限。

目前，新生儿筛查中的分子测试正在从具有最小结果解释问题（例如，TRECs）的功能测试转向种系测试，以识别医学上可操作的目标。分子检测可以与生化检测结合使用，作为筛查算法中的第二层检测，或管理筛查的预测值，降低家庭和医疗保健系统的随访（假阳性筛查）成本，并告知新生儿紧急情况下的治疗。

2.1.2. 研究基础设施

在美国，NIH 资助了几项关注新生儿筛查方面的计划：

国家人类遗传学研究所 (NHGRI)/NICHD 资助的基因组医学和公共卫生新生儿测序 (NSIGHT) 计划证明了外显子组测序 (ES) 或基因组测序 (GS) 在新生儿筛查中的潜在作用. 在两个研究地点通过传统新生儿筛查方法对先天性代谢异常 (IEM) 进行阳性筛查的病例中，特异性为 94%，并且 86-88% 的新生儿通过 ES/GS 检测到（临床敏感性）。临床敏感性降低的大部分原因是在用于无症状人群筛查时未报告的具有不确定意义变异 (VUS) 的病例比例。两个研究小组都认为目前这种性能和结果周转时间不足以用 ES/GS 取代传统的新生儿筛查方法。ES/GS 有助于新生儿筛查治疗非 IEM 疾病的潜力在早发性 HL 中很明显。出生时未检测到但可能从早期治疗中获益的 HL 婴儿数量与新生儿筛查测听法检测到的类似，几乎等于传统 HL新生儿筛查发现的婴儿数量。
在 NSIGHT 项目的同时，NHGRI 和 NICHD 资助了临床基因组资源，该资源在其基因和变异临床管理活动中优先考虑新生儿筛查和基因组筛查基因，以最大限度地减少实施新筛查时的不确定性发现。基因组筛查是通过同意报告医学上可行的次要发现 (SF) 出现的，这些发现可以在整个生命周期中进行筛查，包括在新生儿筛查中。最近，代谢组学特征（完整的小分子 (<1.5 kDa) 代谢物集）显示出在新生儿筛查中进行 IEM 筛查的潜力。
NICHD 通过与美国医学遗传学学院 (ACMG) 签订合同资助新生儿筛查转化研究网络 (NBSTRN)，以建立和运营该网络作为研究和临床调查之间的桥梁，以增强知识库和临床护理，并开发支持大型多州新生儿筛查试点研究的工具。

2.1.3 开发处理管道

在过去十年快速发展之后，新药和生物制剂的管道正在填补。^在^{Spiraza ®}被 FDA 批准并导致 SMA 添加到新生儿筛查后不久，第一个针对新生儿筛查病症的基因疗法 Zolgensma ^®^{就可以使用。}2020 年，首例 SCD 患者接受了成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR) Cas 9 基因替代疗法的治疗。尽管这些治疗是针对罕见疾病的，但也有人担心治疗成本过高，例如，Zolgensma 的^单剂治疗成本约为 220 万美元。

2.1.4 候选新生儿筛查条件的试点研究

在无偏见的一般人群中进行试点研究以生成决策所需的数据是对被认为是新生儿筛查候选条件的上市前调查阶段的最后一个阶段。人群筛查增加了对疾病及其严重程度的了解。NBSRN 积极与国家统计局项目和调查人员合作，开展庞贝病、II 型粘多糖贮积症 (MPS II)、脊髓性肌萎缩 (SMA) 和 X 连锁肾上腺脑白质营养不良 (X-ALD) 和杜兴氏病的人群阶段试点研究肌营养不良症 (DMD) 。NBSTRN 对严重联合免疫缺陷 (SCID) 疾病进行了一项评估某种疾病筛查的更稳健的 NBSTRN 试点研究。它强调了通过罕见病研究获得足够统计能力的困难，即使是看似非常庞大的多州人口，以及需要扩展后续数据收集，特别是当可能的诊断中存在不同患病率的多种情况之一时。

NBSTRN 试点还指出需要改进数据收集基础设施。NBS历来包括短期随访（STFU）和长期随访（LTFU）。STFU 包括建立或不建立诊断，以及治疗计划或开始。LTFU 包括治疗的启动和响应、与相关服务的联系以及临床结果评估，以帮助改进系统质量。临床结果在建立临床有效性和实用性方面尤为重要。持续的数据收集和分析对于支持继续进行筛查、诊断和治疗以及了解是否已实现预期的筛查结果至关重要。

来自 STFU 和 LTFU 筛查阳性新生儿的数据突出表明，当通过对临床受影响者及其家人的研究确定病例时，我们对遗传疾病的看法可能有多么偏见。无偏见的确定通常会导致更好地了解疾病发病率并确定更广泛的疾病严重程度，特别是在疾病谱的轻度末端。与新生儿筛查试点一样，全面的人群筛查可以识别迟发的疾病形式，并提供对疾病外显率的较少偏倚估计。

现在正在出现在公共卫生系统之外对新的新生儿筛查疾病进行临床试验的替代方法。例子包括由 NIH资助的纽约 Screen Plus 试点研究计划和基于医院的筛查，另一个例子是 Parad 等人。对于 DMD 。来自 ACHDNC 的标准化标准的可用性，通过这些标准评估考虑加入新生儿筛查的条件，提供了一个有用的框架，可以在此基础上构建。

2.2. 从制定指南到实施立法

对于新生儿筛查而言，政府、家庭和医疗保健专业人员的作用对于制定新生儿筛查项目及其支持至关重要，尤其是在政策制定方面（框 1和框 2）。由于新生儿筛查越来越关注遗传疾病，一个非政府组织 (NGO) 的第一个建议是关于基因检测，包括新生儿筛查中特别关注新生儿筛查和罕见疾病的各个方面。NRC 报告在做出以下声明时具有预见性：“随着新筛查测试的设计，它们应该被仔细审查。如果发现新遗传特征的实验速度意味着新筛查测试的出现速度加快，那么现在是开发医疗和社会设备以适应可能无法控制的增长的时候了”。共识会议得出结论，应提供 SCD 的普遍筛查。新生儿筛查的其他建议来自 1999 年的美国儿科学会 (AAP) 、1998 年评估遗传风险的医学研究所 (IOM) 和 2005 年的 ACMG 。各个受委托团体的建议已成为随着时间的推移实施的立法行动的基础。

现在有联邦机构存在，响应迅速并负责执行计划并支持遗传学和新生儿筛查各个方面的研究，包括实施一项联邦法律，保护消费者免受其雇主和保险业基于遗传信息的歧视。表格1）。AAP 建议成为根据 2000 年儿童健康法案颁布的遗传性疾病计划的基础。该计划授权成立遗传性疾病和新生儿和儿童咨询委员会 (ACHDNC)，并在新生儿筛查下进一步完善该计划拯救生命法案，2008 年。其最初的行动之一是支持 ACMG 提议的统一小组指定为推荐的统一筛选小组 (RUSP)。NBSSLA 提供了一个行政结构（机构间协调委员会 [ICC]）来围绕新生儿筛查和遗传学组织联邦机构，但没有明确的行政结构与联邦和州公共卫生计划相交，特别是新生儿筛查和遗传学。政府问责办公室 (GAO) 的政府范围评估也指出缺乏联邦和州协调。

政府政策也会影响家庭获得治疗的能力。对医疗补助制度实施期间的出生和死亡数据以及新生儿筛查授权时间的分析表明，新生儿筛查与医疗补助国家婴儿死亡率的改善有关。相比之下，国家统计局的规定与没有医疗补助的州的婴儿死亡率显着下降无关，这表明获得医疗保健和治疗的重要性。

3. 2022年新生儿筛查

目前，国家新生儿筛查项目面临着压力，需要考虑：(1) RUSP 扩展，(2) 筛查新疾病的潜在益处和危害，以及 (3) 如何将基因组筛查整合到任何年龄的人群中，包括新生儿. 在这种情况下，以及公共卫生和医疗保健基础设施的现状，可以确定几个挑战。

3.1. 缺乏获取研究罕见疾病数据的基础设施

3.1.1 信息技术需求

疾病罕见性仍然是获取统计上可靠的数据以支持提名加入 RUSP 的主要障碍，并混淆了试点研究何时满足分析和临床有效性问题的决定。虽然在临床实践中对这些罕见遗传疾病临床影响的人的了解正在提高，但由于缺乏一般人群数据，对疾病严重程度和外显率的全方位了解仍然有限。缺乏一般人群数据扭曲了出生率数据和这些疾病的临床病史。NBS，通过基于人群的筛查，

缺乏 IT 进一步阻碍了数据的积累。正如无法分享已免疫或未免疫的百分比，或因 COVID-19 需要住院治疗或分享其临床病史的人所证明的那样，美国新生儿筛查仍然存在类似的数据共享限制。1980 年代，当第一台传真机和微型计算机问世时，IT 通信工具被引入，从而改善了新生儿筛查计划和医疗保健提供系统之间的通信和结果传递。然而，除了认识到需求之外，在开发强大的卫生 IT 系统方面几乎没有任何进展。超过三分之一的美国当地卫生部门报告称，他们无法使用来自当地急诊部门的数据访问电子监控系统，这可能有助于及早识别通过新生儿筛查确定的筛查阳性婴儿。此外，对于新生儿筛查候选条件的试点研究或当前强制条件的性能特征（例如，假阳性率、筛选测试的预测值），没有国家标准。

3.1.2 研究经费

在美国，已采取多种方法资助罕见病研究、临床调查和实践。然而，这些方法很少包括解决新生儿筛查疾病绩效目标所需的广泛参与，也很少认识到与州新生儿筛查项目合作的必要性。目前的资助计划包括那些在表3.

表3:支持国家统计局研究的联邦机构

团体	资助机构	属性	重点
国家癌症合作研究组	NCI	● 全国覆盖 ● 综合实验室和临床服务 ● 监管机构和付款人的参与	● 罕见的癌症 ● 研究部分 ● 快速临床翻译
临床转化科学奖励计划 (CTSA)	NIH/NCATS	● 50多家美国医学研究机构 ● 全国临床试验网络 ● 罕见病亚组	● 转化科学的劳动力培训 ● 受临床影响的个体 ● 信息学
新生儿筛查转化研究网络 (NBSTRN)	NICHD/NIH	● 研究基础设施 ● 标准化数据字典	● 国家统计局研究基础设施 ● 标准化数据字典 ● 国家统计局试点研究
基因组医学和公共卫生中的新生儿测序 (NSIGHT)	NHGRI、NICHD/NIH	● 与新生儿筛查项目的合作伙伴关系 ● ELSI 组件	● 新技术与传统新生儿筛查方法的比较评估 ● ELSI 问题
罕见病临床研究网络 (RDCRN)	NCATS/NIH	● 研究人员的多机构网络	● 罕见病

3.2. 过渡到包含分子技术的标准

不断发展的分子技术（如长读长测序）正在填补人类基因组序列中的空白，在 2004 年“更完整”的基因组序列中约占基因组的 15% 。发现了 100 多个基因和数百万种变体。截至 2021 年，ACMG 的次要发现中有 73 个基因（SF v3.1 医学上可操作的基因组靶标列表，大多数与癌症和心血管疾病易感性相关，但该列表包括可操作的青少年或晚发成人形式的新生儿筛查基因有很好的描述。

能够检测多种分析物的分子检测平台，例如基因/变异panel和下一代测序（NGS），现在普遍用于第二层NBS检测算法和诊断随访。对新生儿的基因组进行测序可以提供比目前的测试组更多的健康信息。它有可能被用来指导个人一生的医疗保健，提供有关可治疗的儿童疾病和成年期疾病的早期信息。

然而，基因组筛查还处于早期发展阶段，存在许多与新生儿筛查相同的罕见疾病问题。此外，它在个人的整个生命周期中都被使用。在普通人群中无偏见地确定的病例数据有限，并且在确定筛查测试的性能特征后可以进行风险评估的大量医学上可行的条件。将需要高阳性预测值 (PPV) 以最大限度地降低实验室和临床随访的高成本。另一方面，私人变异非常罕见，无法与其他病例进行比较，但针对该变异量身定制的疗法正在成为现实。

随着关于缺乏对相关疾病严重程度和发病年龄特异性的罕见变异的临床意义的数据积累，一些变异可能显示出易患一种可能不是新生儿筛查目标的迟发或减毒形式的疾病除非在生命早期可以治疗。经验表明，某些迟发性庞贝病患者会在儿童时期出现需要治疗的症状。为了使新生儿筛查专注于识别生命早期可治疗疾病的婴儿，无论是改进的功能分析，以澄清变异的致病性，还是为这个问题提供信息的大量数据，都应该允许调整筛查算法。尽管如此，

随着基因组筛选的发展，一些基因/变异/条件可能会满足新生儿筛查的要求。私人实验室可以根据与新生儿筛查项目的合同协议参与新生儿筛查，这些协议将它们置于公共卫生项目的规则和隐私法下的豁免之下。目前有四个私人实体（Genome England、SEMA4、Perkin Elmer 和 Fulgent）在市场上进行新生儿筛查基因面板测试，但在新生儿筛查计划之外。然而，它们的基因组目标存在很大差异，这表明需要行业标准。Genomics England 现在正计划利用英国的国家健康数据对 200,000 名婴儿在新生儿筛查中使用 GS 进行试点研究。

3.3. 治疗开发延迟

基因发现和治疗之间通常很长的滞后时间正在让位于罕见遗传疾病药物的不断发展。此外，许多正在开发的新疗法都针对患者的分子状态，这通常比疾病本身更罕见。一些治疗方法正在临床试验中进行评估，以针对可以靶向整个基因或更常见基因变异的情况，而另一些治疗方法则可用于在富有同情心的护理限制下的超罕见疾病情况。快速增长的新药清单对新生儿筛查具有重要意义，因为有效治疗通常是增加疾病的主要障碍。FDA 的孤儿药指定从 2019-2021 年增加了 41% 至 753 个。罕见儿科疾病指定从 2019-2020 年增加了 330% 至 284 个。FDA 已收到超过 900 份用于基因治疗临床研究的研究性新药（IND）申请；FDA 预计从 2021 年开始每年有 200 个 IND ，尽管安全性和反应的持久性仍然是一个障碍。截至2021年2月，有109种晚期基因靶向疗法。到 2025 年，FDA 预计每年将批准 10-20 种细胞和基因疗法。新的治疗方式有多种类型，包括允许体内基因编辑的分子靶向药物[例如，CRISPR、反义寡核苷酸 (ASO)、信使核糖核酸 (mRNA)、小干扰 RNA (siRNA)、无限 RNA (eRNA)] 和体外基因替代疗法[例如，腺相关病毒（AAV）]。然而，许多这些治疗方法的制造非常复杂，使制造和生产能力紧张，最近的 COVID-19 疫苗制造证明了这一点。

由于新生儿筛查缓慢扩张十年后新疗法的快速发展，新生儿筛查的候选条件清单有所增加。NBSRN 通过对医学遗传学家和代谢疾病医师的专家意见调查确定了 15 名新生儿筛查试点研究候选人。新生儿筛查的更多候选者正在进入与临床试验中的新疗法相关的研发途径。NBSTRN 目前正在合作开展 Duchenne、Krabbe 病、GAMT 缺陷和 MPS II 的试点研究，尽管衡量试点研究成功与否的标准仍然不明确。

越来越多的新生儿筛查候选条件与可用于试点研究或 ACHDNC 提名条件审查的公共资金不一致。认识到试点研究的必要性，非专业宣传团体、与国家合作的私人组织和制药公司已合作建立新生儿筛查试点。最初由百健（Biogen）支持进行 SMA 试点，纽约的新生儿筛查临床试验和新生儿筛查试点基础设施随后于 2018 年被多家制药公司支持，支持在纽约进行 DMD 试点研究。

3.4. 国家实施 RUSP 的延迟

RUSP 添加的实施仍然漫长且不平衡。2019 年 9 月 ACHDNC 会议上的报告表明，在 HHS 建议将 RUSP 加入后，可能需要 3-10 年才能在所有州实施条件，通常是经过长时间的试点测试以开发所需的临床有效性数据. SCID 和 CCHD 于 2010 年被推荐，分别用了 10 年和 9 年在所有州/地区实施；Pompe、MPS I 和 X-ALD 在 2015-16 年被推荐给 RUSP，但仍有待在 55% 的国家新生儿筛查项目中实施。

4. 为未来做准备：挑战与解决方案

我们专注于新生儿筛查的新兴方面，这些方面可能有助于解决不断增长的项目需求。有些方面是美国特有的，而其他方面也将在其他国家面临。其中包括提高信息技术 (IT)、信息学/生物信息学和通信方面的能力和能力；加强疾病支持小组并与之合作；加强研究基础设施；教育和培训与新生儿筛查合作的广大员工。所有这些对于新生儿筛查社区和系统如何获得必要的技能、能力和基础设施来消化和吸收发展中的筛查技术和治疗浪潮至关重要。虽然我们的建议通常针对美国，但在全球范围内改进新生儿筛查项目时应考虑潜在问题。

COVID-19 大流行揭示了处于危机中的公共卫生人员队伍。在全国范围内，所有地方卫生部门估计雇用了 153,000 名工作人员，低于 2008 年经济衰退前的 184,000 多名。很少有公共卫生部门拥有社区卫生工作者、流行病学家、统计学家或公共信息专业人员等专门角色，这些工作人员对提供基本服务至关重要公共卫生服务。这些差距在农村地区更为严重，许多卫生部门都在努力维持提供安全网卫生保健服务。

尽管 IT 和数据能力是公共卫生能力的关键要素，但在 1975 年 NAS 报告、2006 年 ACMG 报告和 Bailey 等人最近的报告之间，大部分州和地方公共卫生工作几乎没有变化. 。我们的医疗保健系统仍然无法使用来自当地急诊部门的数据的电子监控系统，该系统可以促进早期识别通过新生儿筛查确定的筛查阳性婴儿，并且很少有地方卫生部门拥有可互操作的系统。使情况更加复杂的是，在关键领域缺乏系统的数据收集，例如种族和民族数据，这是跟踪差异和评估公平所需的。

最后，财政资源匮乏。尽管没有对所有相关支出进行系统核算，但很明显，美国的公共卫生长期资金不足。除了在支持特定的联邦卫生工作（例如现在因 COVID-19 加剧的流行病防备）方面存在差距外，州政府对公共卫生的资助也停滞不前，在 2008 年至 2018 年间没有增长。以下建议涉及需要改进的几个领域，以实现新生儿筛查系统的有效扩展。当我们在美国的背景下讨论政策和立法时，许多高收入国家都面临着科学技术的快速发展。

建议：五个需要改进的主要领域

新生儿和儿童筛查标准
国家统计局系统的融资
国家质量保证基础设施
数据和 IT 通信基础设施。
政府内部沟通。

4.1新生儿筛查新生儿和儿童筛查标准

4.1.1新生儿筛查包含哪些条件？

很难比较患有罕见遗传疾病的个体，因为它们的发病率、严重程度、发病年龄、外显率以及对治疗的反应和风险不同。疾病表达的可变范围留下了不清楚的终点，这些终点定义了何时对候选条件的筛查有足够的了解，以便通过美国 ACHDNC 等国家机构正式评估其表现，以便可能纳入筛查小组。此外，证明新生儿筛查对某种疾病的益处的性质以及它们应该为谁带来的益处正受到挑战，因为遗传疾病的遗传不仅涉及婴儿，还涉及其核心家庭和大家庭。基因筛查可能是合适的，即使在无法获得直接医学治疗的情况下，如果通过对家庭的管理和支持对婴儿有益，为随后的生殖决定提供信息，并向社会提供有关该状况的知识。最初，ACHDNC 在其提名和审查标准范围内为家庭获得了利益，但自 2012 年以来，对家庭的利益已被排除在考虑之外。

因此，我们建议重新评估新生儿疾病纳入标准如下：

将筛选的主要目标重新定义为在试点研究期间治疗的疾病形式，从而为在 RUSP 中包括特定病症的初始临床有效性确定提供信息。
重新评估证明新生儿筛查合理性的好处并考虑其他潜在好处，包括检测遗传携带者状态是否是新生儿筛查的合理目标。

4.1.2. 新生儿和儿童：何时筛查？

新生儿筛查是独一无二的，因为它是生命中为数不多的能够接触到整个人口的时代之一。儿童筛查的其他时机包括婴儿接受大部分免疫接种的年龄，无论是在婴儿时期，还是在进入学校之前或在青少年时期。

需要非常快速的结果周转时间和婴儿健康开始治疗的情况提出了一个问题，即病例发现和干预是否应该通过公共卫生计划或包括在越来越多的新生儿或儿科保健服务中作为提供婴儿（例如导致核黄疸的高胆红素血症）、儿童或青少年的护理标准。

对于可能在青春期之后才需要治疗的疾病，提供电子健康记录 (EHR) 将记录患者的需求，这些需求将来可能由公共卫生和/或私人医疗保健提供者满足。此外，随着对该疾病分子病因学知识的了解提高，基因组测序在包括新生儿筛查在内的生命周期筛查中的作用将会增加。其他疾病可能直到青春期之后才需要治疗，这使得 EHR 的可用性对于记录公共卫生和/或私人医疗保健提供者可以满足的未来患者需求至关重要。

儿科护理提供者通常需要向州登记处报告免疫接种完成情况，从而允许将登记处链接到筛查数据库。也可以考虑结合在这种临床环境中使用的生理筛查方法或护理点筛查工具。但是，普遍覆盖率可能会降低，并且并非所有婴儿都可以被检测到。

筛查目标可能包括那些在生命的最初 24-48 小时内不那么稳健的目标，例如 HL 。例如，重新筛查 HL 可以使早期发现的病例数量增加一倍，从而受益于 HL 干预。目前推荐用于新生儿筛查的一些疾病可能有产前发病，例如 SMA 的子宫内神经元丢失，这表明如果存在经证实的产前治疗，使用无细胞 DNA (cfDNA) 进行产前筛查将具有更大的临床益处。

最终，筛查可能适合的生命阶段将取决于何时开始治疗以使受影响者的利益最大化的共识。

因此，我们建议美国的 ACHDNC 等决策机构应：

与儿科医疗保健提供者合作，协调在整个生命过程中筛查的方法，确定各种儿童健康筛查计划之间的交叉点。
与医疗和公共卫生组织、专业协会、家庭和 EHR 登记处合作，开发 IT 工具，公共卫生和医疗保健提供者可以使用这些工具来解决互操作性以进行跟踪，并且家庭可以将其用作“健康档案”护照。
随着新生儿筛查的发展，整合调查工作以在整个生命周期内实施基因组筛查。
考虑基因组筛选的任何候选条件是否符合为新生儿筛查制定的标准。

4.1.3 提名和审查程序的灵活性

独特的情况可能会建议对 RUSP 条件的一次性提名的替代方案。最初的美国 RUSP 建议是基于 ACMG 对被认为是新生儿筛查候选的大量遗传条件的专家审查。它排除了传染病，例如 CMV，其新生儿筛查在各州之间仍然存在差异。越来越多的具有临床意义的珠蛋白等位基因表明需要超越由 S 等位基因定义的条件。独特试点的主要目标可能是不在 RUSP 上的条件子集，但可以从其他 RUSP 条件的常规筛查中获得特定生物标志物的分析数据。

ACHDNC 应考虑委托对包括传染病和血红蛋白病在内的疾病组进行大规模审查。
当分析筛选数据已从先前的筛选中获得时，资助机构（例如美国的 NICHD）应为临床 (LTFU) 数据收集提供资金。

4.2. 为新生儿筛查系统融资

随着针对更多疾病的有效治疗方法的出现，正在考虑加入新生儿筛查的罕见和可变疾病的试点研究面临重大挑战。随着这些条件成为新生儿筛查的候选条件，保持新生儿筛查面板最新的成本将会增加。融资需要考虑：(1) 缺乏确保试点研究涵盖大量地理多样化人群所需的基础设施，(2) 判断和监督新生儿筛查的分析和临床表现的标准有限，以及 (3)可用于高成本的试点研究和中央审查的资金有限。迄今为止，纽约州对新生儿筛查的投资与美国和纽约州公共融资计划、私人医疗保健系统、家庭、以及满足新生儿筛查项目和患者需求的行业。此外，融资并没有跟上国家统计局的扩张步伐。

4.2.1 筛查费用

在为新生儿筛查项目制定财务计划时，必须考虑筛查过程、教育和诊断随访的累积成本。为州新生儿筛查计划提供资金的两种主要方式是来自州的一般收入，包括联邦支持和服务费。在短期内，可以提供资金和收取服务费，但因州而异，并非所有州都有新生儿筛查费用。而且费用不一定包括所有成本，尤其是考虑到对研发的需求不断增长。公私合作资金也越来越多地用于资助新生儿筛查设备和试点研究。确定筛查成本是一个多维决策过程。它通常包括评估通过降低家庭和社会的急性护理成本以及提高被识别和治疗者的生产力来节省的长期成本。

需要对新生儿筛查融资计划进行持续审查和更新，以确保整个系统跟上新生儿筛查的进步，重点关注实现服务和治疗均等化的计划。
应将可持续和可管理的供资系统（例如某些州的医院直接计费）视为一项国家计划。
ACHDNC 作为 HHS 部长的顾问，应就如何最好地分配新生儿筛查的成本和收益以避免资金不足的任务提供专家建议。
对各州的联邦 Medicaid 报销应要求所有州如何使用新生儿筛查资金的标准化（目前，每个州都可以独立决定是否可以使用以及可以使用多少资金以及以何种方式使用）。

治疗罕见病的药物批准是药物开发中发展最快的领域。由于患有每种疾病的患者数量很少，FDA 通常允许使用非传统方法来确定安全性和有效性，例如，使用较小的、非随机、非混合试验和使用替代临床终点。新疗法爆炸式增长的好处不会最大程度地使那些在症状前没有被识别出的处于危险中的人受益。开发罕见病产品的激励措施可以增加可用性，但扩大市场独占性可能会限制准入。

FDA 应评估其激励实验室开发和提供新的罕见病诊断和筛查测试的方式。

4.2.2. 治疗费用

在美国，无论资源、保险或其他第三方承保范围如何，所有婴儿都接受筛查。但是，在通过国家统计局诊断出的疾病获得统一、公平和既定的基本治疗方法之前，我们将无法履行我们通过推广此类筛查计划所承担的义务。新疗法面临的许多财务问题涉及各州不同的保险准入和承保政策。例如，对于许多 IEM，饮食疗法是唯一有效的治疗方法，一个不能被夸大的重要事实。个人终生受到影响。因此，治疗的覆盖范围必须是终生的。虽然不是天生的高成本，但医疗食品确实增加了家庭的成本。虽然家庭尝试在逐个州的基础上进行立法干预，但许多政策专家断言，为这些所需治疗制定统一规定的联邦措施将为家庭提供最好的安全保障。

为了加强对后续服务的访问，ACHDNC 作为 HHS 部长的顾问，应通过以下方式告知和解决付款人覆盖政策：

为所有新生儿筛查确定的患者提供有关承保政策的专家建议，通过在 ACA 的 EHB 承保政策中处理逐个疾病命名方法来推荐 ACA 的承保政策，并将新生儿筛查RUSP 中的任何病症重新定义为承保范围，
确保覆盖所有需要医疗食品进行治疗的 IEM 患者（美国标准由 ACHDNC 定义），
通过过渡到成人医学，确保覆盖所有新生儿筛查确定的病例，
确保所有私人保险计划和联邦健康计划都规定了治疗范围。

a.在美国，受《雇主退休收入保障法》（ERISA）管辖的健康保险计划不应豁免.

评估旨在通过再保险计划将患有罕见疾病的患者和家庭的费用重新分配给社会的计划。

此外，药物治疗可能很昂贵，第一个基因治疗的每病例成本为 210 万美元就证明了这一点。从历史上看，有人认为罕见病对整体经济的影响相对较低。然而，随着罕见可治疗疾病的新生儿筛查小组的增长，昂贵治疗的总成本可能会受到限制。ACA 直接为相对较小比例的美国人口支付了与新生儿筛查筛查相关的费用，同时显着影响了 Medicaid 的扩张，并通过涵盖预防保健和新生儿筛查开创了先例。尽管如此，提供者必须寻求预授权或根据医疗必要性对医疗补助服务报销提出质疑保险公司的决定并不少见。当医疗福利惠及社会中极少数人时，

ACHDNC 作为 HHS 部长的顾问，应通过以下方式告知和解决获得保险的问题：

一些代谢疾病的首选干预措施，即医疗食品，作为医疗产品而非膳食补充剂进行监管，以确保可及性、质量和覆盖范围，

a.“处方”医疗食品的覆盖范围应扩大到医疗保险和医疗补助。

HHS 制定的可以确定所有健康保险计划的最低年度承保范围的规则不会优先于可能需要更高最低标准的州标准，
添加到 RUSP 的所有条件都与社会保障残疾一起列出，和/或富有同情心的护理津贴可用于治疗新生儿筛查RUSP 上的条件，
由国家统计局确定、诊断并发现患有成人型疾病的个人在达到成年年龄时不会在医疗保险范围或定价方面受到歧视，
所涵盖的干预措施包括委员会向 RUSP 推荐的所有疾病的治疗。

4.2.3新生儿筛查系统的质量控制/保证/改进成本

随着新生儿筛查中的疾病变得越来越罕见，以及基因内变异的增加，维护为强制筛选提供所需阳性对照的样本库的挑战正在增加。此外，随着新生儿筛查扩展候选条件数量的增加，对验证新技术和新测试的样本的需求也在增长。

新生儿筛查管辖区（在美国通过 ACHDNC 完成）应考虑国家生物样本需求（财务和基础设施），以支持维持国家新生儿筛查项目的质量和技术评估。

4.2.4. 确保具有广泛代表性的大型试点研究

NBSSLA 概述了联邦合作伙伴在新生儿筛查试点中的作用，并授权联邦机构为其中一些工作提供资金。NICHD 是新生儿筛查候选条件试点的牵头 NIH 研究所。它使用带有补充资金机制的主要合同来启动一系列国家计划，以进行特定的试点研究。但是，系统响应能力有限。因此，设计一个跨系统交互、迭代和协同的新生儿筛查试点结构对于为扩展做准备非常重要。需要确定批准途径沿线和内部的决策点，包括当试点研究和提名数据足够时。在新生儿筛查之前，很少包括在婴儿中清除或批准的药物的临床试验。当包括在试点研究过程中时，此类试验应在试点研究中得到很好的协调，既不影响 FDA 的监督，也不影响对试点研究结果的评估。当关键的诊断和治疗问题无法通过反复出现的类似病例得到解答时，法规中的罕见病调节必须与基础科学的力量保持一致。

为了捕捉全国和地方人口的多样性，评估向新生儿筛查添加新条件的适当性的最后关键阶段，即人口水平的临床验证步骤，应与当地公共卫生部门（如母婴）协调健康以及国家统计局计划。
应鼓励多个多样化和人口众多的州新生儿筛查计划参与（并在必要时进行激励）以开发足够的试点研究数据，以便在合理的时间内可靠地评估拟议的筛选。
决策点应在从试点研究到国家推荐的路径上定义，例如对 RUSP 的补充，以解决预测值、假阳性筛查率、检测率或其他措施。

4.2.5 资助试点研究基础设施

需要一个有组织的国家系统和基础设施，与其他国家的类似系统协调一致，承认在提供罕见疾病筛查方面面临的挑战，同时确保持续发展和数据共享，为决策制定和改进临床实践提供信息。在没有国家医疗保健系统的情况下，将需要集中的登记和数据库以及激励措施（例如，服务交付费用的覆盖范围）以获取数据，同时确保患者信息的隐私。

新生儿筛查系统必须在新生儿筛查试点研究期间对统计功效的需求与在试点研究期间识别和表征足够数量的罕见病例所需的长期时间之间取得平衡。为了实现这一点，协同数据系统必须纵向运行并满足新生儿筛查的多个需求。

针对美国的建议包括 HHS 与 ACHDNC 协商后，应：

研究支持中央数据仓库的可行性，例如 NBSTRN 的纵向儿科数据资源 (LPDR)，该数据仓库捕获与使用特定筛查测试的临床有效性相关的试点研究数据。或者，将需要在数据保持本地保存的联合数据系统中访问此类数据，并达成共享特定数据字段的协议。
制定支持国家新生儿筛查数据共享的数据库或注册规则，同时确保保护患者隐私。

4.2.6 资助多地点/多条件试点研究

成功实施新生儿筛查的另一个考虑因素是从最初的人群水平分析和临床验证试点研究到实施持续的基于人群的项目，同时支持诊断和长期管理，为项目提供资金。随着针对更多疾病的有效治疗变得可用并且这些疾病成为新生儿筛查的候选者，保持新生儿筛查面板最新的成本将会增加。由于需要大量的、未经选择的、多样化的人群，传统的对罕见疾病的逐个条件试点研究成本高昂。因此，对多种情况进行有效的多学科试点研究变得越来越重要。试点研究将多种条件分组，例如，使用的技术平台、跟踪筛查阳性婴儿的亚专科提供者团体、可以构建疾病组（例如，血红蛋白病）。风险分担是一种越来越多地使用的机制，用于分散非常高的短期投资，使一小部分人口长期受益。在公私合作伙伴关系中，当政府建立促进罕见病筛查和治疗的监管基础设施时，可以分担财务风险。这种类型的成功通常发生在治疗上，可以作为模型。当政府建立促进罕见病筛查和治疗的监管基础设施时，可以分担财务风险。这种类型的成功通常发生在治疗上，可以作为模型。当政府建立促进罕见病筛查和治疗的监管基础设施时，可以分担财务风险。这种类型的成功通常发生在治疗上，可以作为模型。

为确保新生儿筛查项目能够积极参与新生儿筛查试点研究，ACHDNC 作为 HHS 秘书的顾问，应明确建议纳入新生儿筛查资金，其中包括：

用于最终的人口水平试点研究，最大限度地提高国家参与度和由此产生的所收集数据的多样性。
实施新条件作为联邦/州新生儿筛查计划资金的一部分。

当遗传疾病成为新生儿筛查扩展的候选者时，我们可能对将这种疾病作为一种可控制的慢性疾病来护理知之甚少。

在用于开发新生儿筛查测试的初始临床验证试点研究和上市后监测期间之间的数据收集应保持连续性，在此期间确定其他病例并进行临床表征，以告知新生儿筛查测试性能和患有这些疾病的个人的临床护理。
ACHDNC 应与 FDA 合作制定一个流程，以确保试点和上市后监督之间的连续性，包括用于新生儿人群的药物批准。

4.3. 国家质量保证基础设施

4.3.1 提高测试性能

提高新生儿筛查测试性能的过程从试点研究开始。新生儿筛查筛选的第一层测试可能足以或可能不足以获得高灵敏度和特异性。第二层测试可能会添加到新生儿筛查算法中以提高 PPV，这是一种临床有效性的衡量标准。用于细化临界值的分析工具包括机器学习工具，例如协作实验室综合报告 (CLIR) [ 可以管理正常和异常的参考范围和结果，包括测试的临床表现。尽管可以在少量筛查婴儿上建立分析有效性，但遗传疾病的可变表达需要更多的人群在临床上更好地理解它们，因为分析目标通常与疾病的临床表现无关。即使在建立了分析有效性之后，通常也需要进行更广泛的临床验证研究。通过分析，很明显筛查测试在某些亚群中具有不可接受的召回率或假阳性率，例如新生儿重症监护室 (NICU) 中的早产儿。在临床方面，迟发性疾病或非常轻微或非穿透性病例的人口规模可能被低估，需要在筛查计划的背景下考虑，最终可能使筛查变得不可行。如果在人群试点研究之前对疾病的某些方面（发病率、发病年龄、外显率、严重程度）了解甚少，就会出现并发症。为了捕捉临床未受影响病例的表型变化，可能需要纵向病例水平数据和大量婴儿，以在大量未受影响病例中发现罕见病例，并解释那些确定有危险因素的病例之间的临床变异性。在人群试点研究之前，人们对发病年龄、外显率、严重程度范围知之甚少。为了捕捉临床未受影响病例的表型变化，可能需要纵向病例水平数据和大量婴儿，以在大量未受影响病例中发现罕见病例，并解释那些确定有危险因素的病例之间的临床变异性。在人群试点研究之前，人们对发病年龄、外显率、严重程度范围知之甚少。为了捕捉临床未受影响病例的表型变化，可能需要纵向病例水平数据和大量婴儿，以在大量未受影响病例中发现罕见病例，并解释那些确定有危险因素的病例之间的临床变异性。

需要捕获或链接到试点研究数据并将其扩展到正式筛选的数据库或系统。这些工具应该能够捕获个体患者临床状态的纵向更新，以最终告知接受治疗的患者的长期结果。

疾病越罕见，假阳性和阴性结果对测试性能的影响就越不成比例，这表明临床验证需要一种不同于分析验证的方法。必须最大化参与试点研究的婴儿群体的规模和多样性。国际数据可以为所需的人口多样性提供信息。美国应该：

根据需要要求和激励多个国家参与试点研究。
建立和支持管理正常和异常参考范围和结果的工具（例如，临界值、CLIR），包括需要比较分析的测试的临床性能。
制定标准以解决 PPV 的最低水平是否应作为新生儿筛查开发和实施的目标，或者是否存在可接受的最大假阳性筛查率，以最大限度地减少对家庭的影响。两者都必须与人群中疾病的发生率及其严重程度以及干预的风险相平衡。

收集更可靠的人口数据的一种方法是在临时或有条件的基础上将条件引入筛选，并在集中数据系统中不断开发证据（即，相当于 ODA 下制造商数据库中的药物上市后监督），最终会导致对 RUSP 正式包含（或不包含）的最终建议。诸如加速批准程序之类的计划已经包括 FDA 要求上市后监督的能力，这在处理具有相当大临床变异性的情况时很重要。需要 FDA 和 NIH 之间建立伙伴关系来解决这个过程。

FDA/HHS 应制定规则以：

a.扩大罕见病获得官方发展援助的治疗，确保获得罕见病实验室诊断和筛查检测。

b.将 HDE 重新聚焦于罕见病的临床和公共卫生实验室检测和筛查，而不是传统设备制造商。

NIH/HHS 应扩大对新生儿筛查测试临床表现试点研究的支持。这些试点研究将在获取新生儿人口方面发挥关键作用，从而提供所需的人口多样性范围。

a.作为资金的一项要求，应要求将临床和实验室数据提交到数据库中，以满足上市后监测需求的两步新生儿筛查流程，该流程在获取与持续知识开发之间取得平衡。

当用作新生儿筛查算法中的第二层测试时，还存在改进分子测试结果解释的机会，这可以有利于诊断和筛查用途。FDA 已经认识到集中临床有效性数据库（如 ClinGen 的临床管理数据库）的创新价值。除了 FDA 之外， CMS 将在使承保决策与罕见病的固有限制相一致方面发挥重要作用。

NIH/HHS 应优先考虑 ClinGen 中的新生儿筛查基因和变异管理。
FDA/HHS 应在 FDA 认可的临床有效性数据库中获取新生儿筛查测试有效性数据。

4.3.2. 完善国家统计局运行体系

涉及罕见病的一个关键问题是研究何时结束，质量改进何时开始。这个问题涉及研究、质量改进和护理标准之间的差异。根据共同规则，研究需要同意，而质量改进不需要。罕见病患者的常规医疗保健服务始终处于护理标准和研究之间，即临床调查承认需要在积累知识的前沿进行实践，以便随着新病例的出现不断提高对疾病的理解。

当实验室在人群层面实施已经分析和临床验证的诊断测试时，HHS 应明确研究、临床调查和罕见遗传病护理标准之间的界限，以管理同意的需要。

标准化在试点研究期间以数字方式捕获患者数据所需的临床术语对于互操作性至关重要。结构化案例级数据/数字化是可互操作通信的核心。国家电子临床数据系统不太可能在短期内改善这一点，这使得国家统计局所需的长期随访数据的获取存在不确定性。如果在试点研究之外持续，收集的数据和使用的信息系统可以满足新生儿筛查的两个额外需求：(1)。病例级数据收集可以通过试点研究继续进行，并在临床变异性被表征和 (2) 最初放置在 RUSP 后进入上市后监测。将条件添加到 RUSP 后，需要长期结果数据来了解将疾病纳入新生儿筛查的预期益处正在实现。该数据的一个子集可以为新生儿筛查条件的定期审查提供信息，以确保继续实现收益。

HHS 应该：

扩展同意以允许试点研究所需的病例级数据访问，并用于 LTFU 数据收集和结果分析。
将此数据访问需求扩展到托儿所屏幕，在这些屏幕中，各州之间存在相当大的差异，并且在将这些数据报告回州计划方面存在重大缺陷。

在没有构建能够捕获能够支持 NBS 的案例级数据的 EHR 的情况下，需要开发协同系统，以便纵向运行并满足新生儿筛查的需求。有必要扩大同意，以允许试点研究的病例级数据访问和用于 LTFU 数据收集和结果分析。将这种数据访问需求扩展到在各州之间存在相当大的差异并且在向州计划报告数据方面存在重大缺陷的托儿所屏幕上将非常重要。

ACHDNC 应汇集专业知识，就建立一个系统的要求提供建议，该系统在试点研究期间可互操作地捕获数据，该系统可扩展到上市后数据收集和对正在进行的新生儿筛查测试性能的定期审查。

不断发展的遗传疾病知识为新生儿筛查生物伦理学研究带来了新的考虑，可以将其整合到新生儿筛查试点研究和实践中。知情同意要求因州而异。有些使用选择退出同意，有些使用正式选择加入；一些国家选择放弃选择加入同意，并根据共同规则选择退出选项。在全国所有分娩地点获得有意义的知情同意是难以管理的，特别是考虑到在人口层面评估罕见病需求的统计需求。

HHS 应通过支持适用于多层次教育的高质量决策信息而不是分娩中心工作人员及其资源都无法支持的选择加入同意，来承认州对豁免和选择退出同意程序的偏好。

随着越来越多的遗传疾病被发现具有不同的发病年龄或不外显水平的增加，ACHDNC 应评估新生儿筛查确定的病例的风险（例如，成年年龄的保险机会和费用）。

4.4. 数据和 IT 通信基础设施

4.4.1 IT、信息学、通信

由于在新生儿筛查中某些情况筛查呈阳性的婴儿的医疗紧急状态，需要在新生儿筛查项目、当地提供者和患者/家庭之间快速移动信息的系统。当前的 COVID-19 大流行突显了公共卫生信息及时有效分发的重大挑战。此外，需要系统地收集有关种族和民族的数据，以便跟踪差异和公平。拥有集中医疗保健系统的国家在访问与医疗保健服务和公共卫生相关的数据方面具有优势，从而允许“实时”决策过程。新生儿筛查系统可以改善分娩医院和公共卫生计划之间的联系，可以为筛查阳性的新生儿提供及时的随访，并确保获得可以改善结果的治疗。制定医院标准的明显合作者是联合委员会，该委员会为医院制定标准，以追踪具有“关键结果”的婴儿。他们的标准和结果数据对于同样罕见的癌症非常宝贵。

ACHDNC 应与联合委员会合作，考虑医院必须满足的标准，以确保安全有效地进行新生儿筛查测试交付，包括跟踪具有关键结果的阳性婴儿，即使在医院新生儿筛查的结果返回后进行随访的情况下也是如此。一名新生儿已出院。

ACHDNC 应对新生儿筛查当前的互操作性问题进行全面评估。许多儿童项目，如铅筛查、早期定期筛查诊断和治疗 (EPSDT) 以及 HL 筛查，仍然与新生儿筛查项目脱节，以便更好地整合将改善儿童的医疗保健。

a.公共卫生和护理提供者应提高其互操作能力，以共享改进新生儿筛查交付所需的诊断和结果数据。

b.对公共卫生信息系统的投资以提高与传染病相关的数据共享的互操作性，应考虑国家统计局项目在系统设计中的需求。

4.4.2. 政府公共政策和公共卫生角色

在 COVID-19 大流行期间，新生儿筛查项目和工作人员面临着前所未有的工作和个人挑战，导致工作人员大量流失和失去一些公共卫生权力。然而，对公共卫生系统在 COVID-19 大流行期间的挣扎的认识为多年来的变革创造了最好的机会。

美国的两项公共卫生计划影响大多数新生儿：新生儿筛查和儿童免疫计划。描述国家疫苗计划的法律包括中央协调，有自己的预算和工作人员，以及一个机构间疫苗小组。尽管 ACHDNC 在美国对新生儿筛查负有主要责任，但仍然没有明确的行政结构来组织联邦和州公共卫生计划之间的交叉或组织参与公共卫生的许多联邦机构——特别是新生儿筛查和遗传学/基因组学。到目前为止，与州公共卫生和新生儿筛查计划的交叉是通过各个联邦机构的直接资助完成的。

然而，负责促进组织间协调的实体在某些条件下具有强大和有效的潜力。值得注意的是，需要平衡权力和资源，以使此类实体在大多数司法管辖区有效。明确界定角色和责任对于有效的集体行动至关重要。此外，与美国 HHS 一样，组织机制可以将资源引导至集体活动而非个人组织目标。在一个可能将涉及新技术和知识、罕见疾病和人口健康的研究联系起来的快速发展领域，集中协调工作非常重要。

需要一个新生儿和基因组筛查办公室，提供战略领导和管理，同时鼓励联邦机构和利益相关者之间的合作、协调和创新，以减轻遗传疾病的负担。在美国，HHS 应该在助理卫生部长办公室内设立这样一个办公室。
ACHDNC 应向 HHS 建议他们为机构间协调委员会 (ICC) 的决策和推荐过程提供一个透明的过程。
ACHDNC 应与公共卫生和孕产妇和儿童健康计划合作，召集一个政府间小组来解决劳动力和资金短缺以及 IT 需求。
ACHDNC 应向 HHS 建议通过 ICC 进行更清晰的机构间协调流程，包括哪些 HHS 机构应在 ICC 任职。

5. 新生儿筛查联盟讨论结论

对数千种遗传疾病病因学知识的快速获取以及由此产生的这些罕见疾病治疗方法的发展，为新生儿筛查提供了更多候选条件。此外，基因组测序的快速发展，其成本现已降至与许多其他复杂医学测试相当的价格，增加了其临床应用的可能性，包括在新生儿筛查过程中。然而，目前将新知识转移到新生儿筛查的系统是不充分的或未开发的。研发计划之间的这种脱节在罕见疾病或疾病的更罕见子目标的人群水平筛查中尤其明显，尤其是当需要将新生儿筛查作为症状前识别的策略时。开发一种方法，使识别和治疗高危婴儿的显着益处最大化是至关重要的。尚待完成的是一种基于系统的方法，该方法可以建立对特定疾病及其诊断和治疗的人群筛查的信心。

尽管我们的许多建议都是针对美国系统的，但潜在的问题通常在国际新生儿筛查项目中共享，这些项目可以适当地调整它们。建议的更改包括：（1）更具体地描述被筛选的条件以及筛选发生的原因和时间；(2) 包括国家统计局项目参与能力在内的融资试点研究系统；(3) 通过确保在整个实施过程中不断收集数据并纳入定期评估筛查测试性能所需的尚未确定的结果数据，最大限度地利用试点研究中获得的数据；(4) 通过上市后监测阶段管理来自人口试点研究的新技术和其他基础设施的成本，在该阶段可以汇总这些罕见且经常变化的新生儿筛查疾病的诊断和管理数据，以改善新生儿护理；(5) 关注新生儿筛查项目在所有利益相关者之间的互操作性需求。

这些建议需要与 ACHDNC 和各个联邦机构协调条件评估和批准/不批准新生儿筛查、治疗/管理和候选条件试点的研究议程。这种基于系统的方法仍然需要建立和使用集中或联合的机构审查委员会，并将患者倡导团体纳入以患者为中心的研究模型。最终建立这样一个系统将在公共卫生和医疗保健提供系统以及罕见病研究社区之间增加协作机会、分配成本和共享资源，同时优先改善对新生儿筛查确定的那些人的护理。

人类罕见病及遗传病积极阻断对策名词词典

AAP	美国儿科学会
AAV	腺相关病毒
ACA	2010 年平价医疗法案
AHDNC	新生儿和儿童遗传病咨询委员会 (HHS)
ACMG	美国医学遗传学学院
ASO	反义寡核苷酸
生物	生物素酶缺乏症
CDC	疾病控制和预防中心 (HHS)
cfDNA	游离DNA
ClinGen	临床基因组资源
CMV	巨细胞病毒
CLIA	临床实验室改进修正案
CLIAC	临床实验室改进咨询委员会
CLIR	协作实验室综合报告
CORN	区域遗传服务网络理事会
CRISPR	成簇的规则间隔的短回文重复
CRISPR-Cas 9	CRISPR相关蛋白9
DMD	杜氏肌营养不良
EHR	电子病历
EPSDT	早期定期筛查诊断和治疗
eRNA	无尽的核糖核酸
ES	外显子组测序
ExAc	外显子组聚合数据库
FDA	食品药品监督管理局 (HHS)
Gal	半乳糖血症
GAMT	胍基乙酸甲基转移酶
GAO	政府问责办公室
gnomAD	基因组聚合数据库
GS	基因组测序
HDE	人道主义设备豁免
HHS	美国卫生与公众服务部
HL	听力损失
HRSA	卫生资源和服务管理局 (HHS)
HCY	同型半胱氨酸尿症
ICC	机构间协调委员会
IEM	先天性代谢错误
IND	研究性新药
IT	信息技术
IOM	医学研究所
LPDR	纵向儿科数据资源
LSD	溶酶体贮积症
LTFU	长期随访
MSUD	枫糖浆尿病
MIM	人类的孟德尔遗传
MPS II	粘多糖贮积症Ⅱ型
mRNA	信使核糖核酸
MS/MS	串联质谱
NBS	新生儿筛查
NBSSLA	2008 年新生儿筛查拯救生命法案
NBSTRN	新生儿筛查转化研究网络
NCATS	国家转化研究推进中心
NHGRI	国家人类基因组研究所 (NIH)
NICHD	国家儿童健康与人类发展研究所 (NIH)
NICU	新生儿重症监护室
NIH	美国国立卫生研究院 (HHS)
NORD	国家罕见病组织
NRC/NAS	美国国家科学院国家研究委员会
NSIGHT	基因组医学和公共卫生中的新生儿测序
NSQAP	新生儿筛查质量保证计划 (CDC)
ODA	1982/83 孤儿药法案
OMIM	人类在线孟德尔遗传
ORD	罕见病办公室 (NIH)
PKU	苯丙酮尿症
PPV	阳性预测值
RDCRN	罕见病临床研究网络
RUSP	推荐的统一筛选小组（美国）
SCD	镰状细胞性贫血症
SCID	严重联合免疫缺陷
SF	次要发现
siRNA	小干扰核糖核酸
SMA	脊髓性肌萎缩
STFU	短期随访
TREC	T细胞受体切除环
VUS	意义不确定的变体
X-ALD	X连锁肾上腺脑白质营养不良

其他与本文有关的科技文献：Int J Neonatal Screen. 2022 Sep; 8(3): 41.， Published online 2022 Jul 18. doi: 10.3390/ijns8030041， The Progress and Future of US Newborn Screening;

(责任编辑：佳学基因)

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