国家卫生健康委办公厅关于印发儿童血液病、恶性肿瘤相关
12个病种诊疗规范（2021年版）的通知

儿童自身免疫性溶血性贫血诊疗规范 （2021 年版） 

一、概述 

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是由于机体免疫功能紊乱，产生红细胞自身抗体，通 过抗体或补体途径介导红细胞破坏增多，超过骨髓红系代偿 增生能力所致的一组溶血性贫血的统称。AIHA 于整个儿童期 均可发病，发病率无明显种族差异。国外资料显示儿童 AIHA 年发病率估计为（0.81～2）/10 万。为规范我国儿童 AIHA 诊治，经国家卫生健康委员会儿童血液病专家委员会专家讨 论，制定本诊疗规范。 
 

二、AIHA 病因与分型 

（一）病因与分型

1.依据病因分为原发性和继发性 AIHA 两类。

（2）继发性 AIHA：这类 AIHA 患儿有可引起溶血的基础 疾病。儿童 AIHA 病例系列研究显示：超过 50%具有免疫性疾 病，约 10%继发于感染。所有 AIHA 患儿都需要考虑存在潜在全身性疾病的可能；尤其青少年和 2 岁以下儿童，以继发性 AIHA 更为多见，病程更为缓慢。较常见继发原因如下：

②免疫缺陷：原发性免疫缺陷病（Primary immunodeficiency, PID）可因免疫功能紊乱而引起继发性 AIHA，AIHA 甚至可以是 PID 确诊前的初始表现，特别是普通 变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)和湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征 （Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）。自身免疫性淋巴细 胞增生综合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS)由于遗传性淋巴细胞凋亡缺陷造成免疫失调被归为 PID，可因自身反应性淋巴细胞的扩增和增殖引起 AIHA。获 得性免疫缺陷症，如 HIV 感染，可由于多克隆 B 淋巴细胞激 活和 T 淋巴细胞免疫调节功能障碍，引起继发性 AIHA。

④感染：是 AIHA 的另一重要原因，常见感染源包括肺 炎支原体、EB 病毒、麻疹病毒、水痘病毒、腺病毒、腮腺炎 病毒和风疹病毒。此类 AIHA 的自身抗体多为与红细胞 I/i 多糖抗原特异性结合的 IgM 型自身抗体，临床多表现为冷凝 集素病（cold agglutinin disease, CAD）。而多数阵发性 冷性血红蛋白尿（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH） 患儿，发病前多有病毒感染表现，但具体病原体一般不能明 确。

⑥Evans 综合征：当患儿同时存在 AIHA 和免疫性血小板 减少症(immune thrombocytopenia，ITP)时，则被称为 Evans 综合征，某些 Evans 综合征可伴有自身免疫性中性粒细胞减 少。部分患者最初表现为孤立性 AIHA，在数月甚至数年后再 出现其他免疫性血细胞减少；另一些患儿最初发生 ITP，随 后发生 AIHA。Evans 综合征占儿科 AIHA 病例的 15%～30%。 与孤立性 AIHA 相比，Evans 综合征患儿的 AIHA 多为继发性， 治疗更难，临床病程往往呈现慢性复发性。

（1）温抗体型 AIHA：是儿童原发性 AIHA 的最常见类型， 占 60%～90%，抗体类型常为 IgG 型。这些抗体在 37 ℃条件 下优先结合红细胞，导致血管外溶血（主要发生于脾脏）， 继而引起贫血、黄疸，偶尔引起脾肿大。这类与红细胞的最 适反应温度为 35～40 ℃的自身抗体称为温抗体。某些情况 下，IgG 型自身抗体数量和密度足以固定补体，从而同时引 起血管内溶血。

（3）阵发性冷性血红蛋白尿症（PCH）：是一种几乎仅 发生于儿童的 AIHA，最常发生在病毒感染后。PCH 的特征为 IgG 自身抗体在低温下更容易结合、有效固定补体，复温时 引起血管内溶血。

（1）温抗体型 AIHA：分为原发性（特发性）和继发性 AIHA。继发性因素包括：自身免疫或炎症性疾病（例如 SLE、 Sjogren 综合征、硬皮病、幼年型特发性关节炎、皮肌炎、 白癜风、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、糖尿病、自免性甲状腺炎）；Evans 综合征；PID（例如 CVID、WAS）；获得 性免疫缺陷病（例如 HIV 感染）；恶性病（例如急性白血病、 淋巴瘤）；感染和移植后状态。

（3）PCH：包括原发性（特发性）和继发性 PCH，继发 性多发生于病毒感染后。 
 

三、临床表现 

AIHA 的症状和体征与其他类型溶血性贫血相同。症状严 重程度取决于溶血严重程度和发生速率。轻症者可无症状 （仅化验显示轻度贫血），严重者可存在重度～极重度贫血， 甚至危及生命。

（一） 症状

大多数 AIHA 患儿有贫血相关的症状和体征，如无力、 乏力、呼吸急促、头晕、苍白和/或溶血相关症状和体征， 如黄疸、茶色尿、酱油色尿等。其他非特异性症状包括腹痛 或发热。CAD 患儿最常见的表现可有寒冷后红细胞凝集相关 症状如肢端发绀（即指尖、脚趾等肢端最远端和耳鼻皮肤变 为深紫色到灰白色）；温暖时症状消失。排出葡萄酒色、可 乐色和黑色血红蛋白尿常提示有冷抗体型 AIHA 导致的血管 内溶血，如 CAD 或 PCH。如果贫血缓慢发生，则心血管系统可以良好代偿；而急速发生极重度贫血时则会导致氧供不足 的心血管失代偿表现。

（二） 病史

须询问是否有类似发作史、近期急性感染史、服药史和 是否有免疫性疾病病史和/或家族史。

（三） 查体

可能发现苍白和黄疸，结膜和手掌尤为明显。患者常有 心动过速和收缩期血流杂音；如急性严重 AIHA 发作，可出 现心力衰竭。查体可触及肿大的肝脏和脾脏。 
 

四、实验室检查 

（一）初始实验室检查

全血细胞计数(complete blood count, CBC)、红细胞 指数、网织红细胞计数、外周血涂片、直接抗人球蛋白试验 (Direct antiglobulin test，DAT，直接 Coombs 试验)、尿 液分析(试纸尿干化学检测法和显微镜下观察)、血尿素氮 （blood urea nitrogen, BUN）和肌酐、间接胆红素、乳酸 脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、天冬氨酸转氨酶 （AST）。如果有血红蛋白尿、肺炎支原体感染、寒冷暴露 下肢端发绀等，还应测定冷凝集素滴度。疑诊新生儿溶血病 或血型不合溶血性贫血时可加查间接抗球蛋白试验。

血涂片检查：温抗体型 AIHA 患儿外周血涂片上常可见 球形红细胞；而存在冷凝集素时，红细胞可能聚集成小团块 通过自动计数仪器，导致 MCV 假性增大；当网织红细胞从骨 髓中释放以代偿加速的红细胞破坏时，常可观察到红细胞的 嗜多染性以及 Howell-Jolly 小体和有核红细胞。

3.间接抗球蛋白试验（IAT）：DAT 的目的是检查红细胞 表面的不完全抗体，而 IAT 试验的目的是检查血清中是否存 在游离抗体。通常用于检测疑诊新生儿溶血病患者母体抗体 以及因红细胞不相容的输血而产生的血型抗体。

5.尿液分析与肾功能检查：血管内溶血的患儿尿液表现 为血红蛋白尿（潜血阳性但镜检无红细胞）。慢性血红蛋白 尿会导致尿液含铁血黄素聚集，表现为尿沉渣检测时细胞铁 染色阳性（尿 Rous 试验阳性）。而血管外溶血（如温抗体 型 AIHA）患者的尿液分析结果仅有尿胆原升高。溶血可引起 肾功能不全，因此初始评估时应检测尿素和肌酐。

五、诊断 

（一）诊断依据

同时存在溶血性贫血证据（红细胞破坏证据和代偿增生 证据）和红细胞抗体证据（DAT 阳性结果）。

（二）温抗体型和冷抗体型 AIHA 的诊断标准

1.温抗体型 AIHA。当以下情况均存在时：①有溶血性贫 血（贫血、间接胆红素水平高、LDH 水平高、结合珠蛋白水 平低）证据；②DAT 结果为抗 IgG 阳性，红细胞上可能存在 补体；③如果外周血涂片显示球形红细胞且有网织红细胞增 多和红细胞平均血红蛋白浓度升高，则支持诊断为该病，但 不是诊断必须。

3.PCH。当以下情况均存在时：①溶血性贫血(贫血、间 接胆红素水平高、LDH 水平高、结合珠蛋白水平低)；②DAT 结果为补体 C3 阳性；③冷热溶血试验阳性。

（三）确定原发、继发性

1.评估有无继发性原因：所有新诊断的 AIHA 患儿都应 筛查继发性病因，并常在治疗前开展，如抗核抗体、免疫球 蛋白定量检测、血清学检查以判断有无肺炎支原体和 EB 病 毒感染（仅针对冷凝集素病患儿）、回顾患儿的用药情况。 但对于需要尽快治疗、危及生命的重度贫血儿童，则以治疗 优先。

2.如果患儿存在如复发性感染病史、免疫缺陷或自身免 疫性疾病家族史、其他血细胞减少(中性粒细胞减少和/或血 小板减少)、淋巴结肿大和/或器官肿大病史、体格检查或实 验室检查发现异常情况，提示潜在恶性肿瘤、免疫缺陷或自 身免疫性疾病时，就需进行相关检查以明确病因。可根据临 床表现选择淋巴细胞亚群检测、HIV 检测、骨髓穿刺和活检、 胸片、腹部超声检查或 CT 等影像学检查、使用流式细胞仪 筛查有无 ALPS、通过抗双链 DNA 抗体、C3 和 C4 筛查有无 SLE 等。

六、鉴别诊断 

通常所说的 AIHA 是指原发性 AIHA，这些患儿通常具有 溶血性贫血的表现、体征及实验室证据（例如红细胞破坏增 多及骨髓红系代偿增生的证据），因此，非免疫性原因导致 的溶血性贫血需要重点鉴别。其次，儿童的 AIHA 以继发性AIHA 为主，诊断过程中尚需要注意明确是否有继发因素（参 看病因与分型）。主要的鉴别诊断如下：

（一）遗传性球形红细胞增多症（HS）及其他先天性溶 血性贫血

HS 很易与 AIHA 混淆，因为两种疾病均存在外周血球形 红细胞和网织红细胞增多，骨髓中粒红比倒置，且可能均有 脾大、红细胞渗透脆性升高。但前者可能有家族史，伴胆囊 结石，而后者通常没有。后者 DAT 通常为阳性，而前者为阴 性。此外，遗传性椭圆形红细胞增多症、红细胞葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症、地中海贫血等其他先天性溶血 性贫血，由于同样具有溶血的表现及体征而易与 AIHA 相混 淆，DAT 同样是区分 AIHA 与其他原因导致的溶血性贫血的主 要依据。

（二）其他类型贫血

血栓性微血管病（例如溶血尿毒综合征、血栓性血小板 减少症、弥散性血管内凝血等）、机械瓣膜病等均可通过机 械力量破坏红细胞导致溶血性贫血的发生。此类贫血外周血 涂片中可见到破碎红细胞，DAT 检测为阴性。巨幼红细胞性 贫血、甲基丙二酸血症等因维生素 B12 代谢异常，可导致巨 大红细胞出现，骨髓原位溶血，此时可伴有总胆红素升高， 以间接胆红素升高为主，网织红细胞比例或绝对值升高。但 前者血清维生素 B12、叶酸水平下降，后者血尿筛查可见甲 基丙二酸血症或尿症，两者均 DAT 试验阴性，与 AIHA 不同。纯红细胞再生障碍性贫血等先天性骨髓衰竭综合征、获得性 再生障碍性贫血或暂时性成红细胞减少症等也可以引起贫 血，但这些贫血是由于红细胞生成减少引起的，相比较于溶 血性贫血，这些疾病的网织红细胞计数通常较低。

（三） 黄疸

儿童出现黄疸时需要具体分析何种胆红素水平升高。在 溶血性贫血中，通常是间接胆红素升高，而肝脏疾病时通常 为直接胆红素升高。

2.Gilbert 综合征：又称为体质性肝功能不良性黄疸， 属一种较常见的遗传性非结合胆红素血症，临床表现特点为 长期间歇性轻度黄疸，无贫血症状。Gilbert 综合征为常染 色体显性遗传性疾病，患者主要为青少年，男性多见。

（四）深色尿

尿液中出现血红蛋白的深色尿可与血尿或肌红蛋白尿 相混淆。此时需要做尿液及生化分析以鉴别。血尿的尿液镜 检中可见到大量红细胞，而血红蛋白尿中通常没有红细胞。 肌红蛋白尿的尿液分析与血红蛋白相似，但肌红蛋白通常发 生于快速大量的肌肉分解，血生化中肌酶水平明显升高，血 红蛋白尿的患者通常不会有肌酶水平的升高。血红蛋白尿提 示存在病理状态的血管内溶血，包括 AIHA、红细胞 G6PD 缺乏症、阵发性睡眠性血红蛋白尿等。可以通过检测 G6PD 酶 活性、CD55/CD59 水平加以鉴别。

（五）AIHA 鉴别诊断流程图 

七、治疗 

（一）一般处理

AIHA 患儿的最佳治疗策略需要结合贫血程度、发病的急 慢性、症状和体征以及自身抗体的特点。如果贫血不严重且 没有心衰表现，则 AIHA 患儿可在门诊治疗；而急性起病时 可能需要住院，进行诊断性评估、严密监测患者并对危重症 患儿开展抢救。

（二）支持治疗

AIHA 由于存在自身抗体，增加了交叉配血难度，增大了 同种抗体致溶血性输血反应的危险，因此应尽量避免或减少 输血。

对于急性溶血性贫血患儿，出现严重症状时能排除同种 抗体者，需要立即输注红细胞；对于慢性贫血者，HGB 在 70 g/L 以上可以不输血；HGB 在 50 g/L～70 g/L 时，如果有不 能耐受的症状时可以适当输血；HGB 在 50 g/L 以下时应考虑 输血。存在冷抗体型自身抗体的患儿，更易发生重度溶血性 输血反应。对于此类患者，降低溶血性输血反应可能性的策 略包括：输注前和过程中加热血制品至 37 ℃；以缓慢的速 度开始输血，并定期检测血浆和尿液样本有无游离血红蛋 白。在罕见的情况下，输血使溶血加重时，可伴显著的血红蛋白血症及血红蛋白尿，应该充分补液和碱化以防止肾功能 衰竭。

（三）药物治疗

1.温抗体型 AIHA：通常易反复和呈现慢性过程，不经治 疗常不能缓解，需给予药物治疗。

糖皮质激素是温抗体型 AIHA 的一线治疗。推荐在无糖 皮质激素禁忌情况下应用。对于温抗体型 AIHA，糖皮质激素 常在 24 h～48 h 内起效，治疗反应率为 50%～80%，但减量 过快或突然停用时易复发。PCH 患儿通常有自限性溶血，但 可能需要短期使用糖皮质激素以减少溶血和改善贫血。少数 情况下，糖皮质激素对 CAD 可能有效。

② 减量可先快后慢：糖皮质激素用至红细胞比容大于 30％或者 HGB 水平稳定于 100 g/L 以上才考虑减量，并根据 患者耐受情况在 2～6 个月内逐渐减量，例如每月减少 2.5～ 10.0 mg。后期应将糖皮质激素缓慢减量，直到血红蛋白、 网织红细胞计数、LDH 和结合珠蛋白正常。

④ 其他治疗和监测：需要注意碱化利尿（严重贫血时不 强调水化。血管内溶血时需要适度碱化。血管外溶血时无需 碱化）、利胆去黄，并注意电解质平衡。定期临床评估及监 测血红蛋白水平、网织红细胞计数、LDH 和 DAT，监测频率 取决于疾病严重程度和治疗。实验室检测通常首先每周监测 1 次；随着临床情况的稳定，检查的间隔时间可以逐渐延长。 通常监测至少 1 年。如在完全缓解后，DAT 仍为阳性，则需 进一步寻找继发性病因，如 Evans 综合征或系统性红斑狼疮。

预期反应：约 80%的患者应用糖皮质激素治疗会获得初 始反应。研究显示，大多数患儿在 1 个月内出现血红蛋白水 平恢复，但 72%的患儿接受了至少 6 个月的治疗。

糖皮质激素依赖：是指对于减量频繁复发或服用低剂量 泼尼松(每日≤0.2 mg/kg)不能维持缓解的患者。

痊愈：继发于感染者，在原发病治愈后，AIHA 也治愈。 表现为无临床症状、无贫血、DAT 阴性。CAD 者冷凝集素效 价正常，PCH 者冷热溶血试验阴性。

部分缓解：临床症状基本消失，HGB>80 g/L，网织红细 胞百分比<4%，血清胆红素<34.2μmol/L。DAT 阴性或仍然阳 性但效价较前明显下降。

此外，一线治疗还包括和糖皮质激素联合使用的静脉免 疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）冲击治疗， 对温抗体型 AIHA 有效，剂量为 0.4 g/（kg·d），连续 5 d 静脉输注；或 1 g/（kg·d），连续 2 d 冲击治疗。对于复 发或难治性 AIHA，可以考虑多次使用。IVIG 对成人 AIHA 是 一种非常有吸引力的选择，但大多数患儿单独应用 IVIG 无 反应，即使产生反应，疗效也通常短暂。

以下情况需要予二线治疗：1～2 个月内糖皮质激素治疗 无反应的患者，不耐受糖皮质激素逐渐减量、每日维持剂 量>1 mg/kg 的泼尼松剂量，糖皮质激素依赖，其他禁忌或不 耐受糖皮质激素治疗，AIHA 复发。

②脾切除：脾切除是慢性或顽固性 AIHA 患儿有效治疗 手段；约 2/3 的患儿有短期改善，通常在手术后 2 周内改善 明显。幼儿脾切除后存在荚膜细菌所致脓毒症风险，因此 3 岁以下患儿应避免进行脾切除，最好延迟至 6 岁以后进行。 准备脾切除的患者，应该在术前适当的时间进行抗肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和 B 型流感嗜血杆菌的免疫。已进行了脾 切除的患儿酌情予长效青霉素预防性治疗，并应嘱患者在出 现发热时立即就医。

此时虽然尚有一些治疗选择，但都不如糖皮质激素、利 妥昔单抗和脾切除有效。

② 环孢素 A：主要影响 T 淋巴细胞功能。建议起始口服剂 量为每日 5 mg/kg，每 12 h 1 次，维持血药浓度（谷浓度） 100～200 μg/L。由于环孢素 A 需要达到有效血药浓度后才 起效，建议初期与糖皮质激素联用。环孢素 A 不良反应有齿 龈增生、多毛、高血压、胆红素增高、肾功能受损等。

④ 细胞毒制剂：可以减少自身抗体生成的细胞毒制剂包 括长春新碱、长春花碱和环磷酰胺。但这些药物一般具有骨 髓抑制性及致突变作用，在儿童患者中应谨慎使用。

⑥造血干细胞移植：AIHA 患者进行成功的造血干细胞移 植已有报道、仅用于其他所有治疗均失败的重度 AIHA 患者。

（四）继发性 AIHA

对于某些原因的继发性 AIHA，治疗时还需考虑：

2.免疫缺陷：具有基础免疫缺陷患者的 AIHA 治疗与原 发性 AIHA 相似，大多数患者对糖皮质激素治疗有反应。然 而，具有基础免疫缺陷的患者，特别是 CVID，在脾切除或利 妥昔单抗治疗后可发生重度感染。因此，对这类患者需密切 监测感染性并发症发生可能。

4.药物诱发的 AIHA：对于疑似药物诱发的 AIHA 患者， 必须停用可疑药物。很多情况下，需应用糖皮质激素以减慢 溶血速度；如果患者临床情况恶化，也可考虑血浆置换。重 度快速进展性贫血患者可能需要静脉给予大剂量甲泼尼龙 (每日 30 mg/kg，治疗 3 d；日均最大剂量 1 g)，随后口服 泼尼松且根据疗效逐渐减少每日剂量。

（五）儿童 AIHA 的治疗流程图 

八、预后 

PCH 和继发于肺炎支原体或 EB 病毒感染的 CAD 患儿可急 性起病、病情较重，但大多数患者在起病后数周至数月内可 获得完全缓解，病程常具有自限性，预后好。相比之下，IgG 介导的温抗体型 AIHA 患儿常为慢性病程，以间断复发为特点。 
 

九、转诊条件 

（一）从上级医院转诊到下级或基层医院

1. 诊断及疾病状态明确，暂不需要进一步特殊检查；

3.治疗方案确定且后续治疗可以在当地医院完成。

（二）从基层医院转诊到上级医院

出现以下情况可从基层医院向上级医院转诊。转诊前需 严格评估病情，必要时需输血支持治疗。转诊过程中需严密 监测生命体征，需备有必要的急救设施及药品。

2. 基层医院无法处理的严重或进行性溶血状态；

附：

表 1.AIHA 的直接抗人球蛋白试验种类

表 1 AIHA 的直接抗人球蛋白试验种类

表 2 儿童原发性 AIHA 实验室、病理生理和治疗特点