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【佳学基因检测】儿童脑胶质瘤诊疗规范 (2021 年版)

国家卫生健康委办公厅关于印发儿童血液病、恶性肿瘤相关12个病种诊疗规范(2021年版)的通知 发布时间: 2021-05-13 来源: 医政医管局 国卫办医函〔 20 21 〕 249 号 各省、自治区、直辖市及新疆

国家卫生健康委办公厅关于印发儿童血液病、恶性肿瘤相关
12个病种诊疗规范(2021年版)的通知

发布时间: 2021-05-13 来源: 医政医管局
 

国卫办医函〔2021249

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委:

为进一步提高儿童血液病、恶性肿瘤诊疗规范化水平,保障医疗质量与安全,按照《关于进一步扩大儿童血液病恶性肿瘤救治管理病种范围的通知》(国卫办医函2021107号)要求,我委组织国家儿童医学中心北京儿童医院)开展了儿童血液病、恶性肿瘤相关12个病种诊疗规范制修订工作,形成了相关病种诊疗规范(2021年版)。现印发给你们(可在国家卫生健康委网站医政医管栏目下载),请结合临床诊疗实际参照执行。

儿童脑胶质瘤诊疗规范 (2021 年版)

 一、概述 胶质瘤(Glioma)

是儿童和青少年最常见的中枢神经系 统肿瘤,占所有儿童颅内肿瘤 40%~60%。胶质瘤起源于大脑 和脊髓中的胶质前体细胞。根据世界卫生组织(WHO)对脑 肿瘤的分类,胶质瘤又分为低级别(Ⅰ级和Ⅱ级)和高级别 (Ⅲ级和Ⅳ级)肿瘤。其临床表现非常广泛,大多数儿童胶 质瘤表现为良性、生长缓慢的病变,WHO 分类为Ⅰ级或Ⅱ级。 这些儿童低级别胶质瘤(Low grade Glioma, LGG)与成人 LGG 有着根本的区别,较少发生恶性转化,整体生存率良好。 然而,相当一部分胶质瘤在短时间内发展迅速,WHO Ⅲ级或 Ⅳ级高级胶质瘤(High grade Glioma, HGG),基本上无法 治愈,甚至在几个月内就会致命。 在过去的十年里,儿童胶质瘤的分子生物学方面取得了 前所未有的进展。全球范围内大规模合作研究已经对不同年 龄、不同级别和不同组织学的胶质瘤基因组和表观遗传学改 变进行了分类。这些研究揭示了具有不同分子、病理和临床 特征的生物亚群,与胶质瘤患者的管理有着明显相关性。虽 然儿童脑肿瘤的病理分类是一门新兴的发展很快的特殊学 科,但脑胶质瘤的分类目前仍参考2016年WHO中枢神经系统 2 肿瘤分类。本规范主要涉及儿童常见LGG、HGG的诊治(儿童 室管膜肿瘤有独立的规范)。 儿童脑胶质瘤治疗需要神经外科、影像科、病理科、放 疗科、肿瘤内科和神经康复科等多学科合作,遵循循证医学 原则,目的是改善儿童胶质瘤患者的日常管理,并对患者进 行长期随访观察,以提高生活质量和预防 LGG 的长期后遗症。 为 HGG 患者努力寻找有效的治疗手段,采取规范化、个体化 综合治疗措施,以期达到最好的治疗效果,尽可能延长患儿 的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

二、适用范围

根据病史、查体、影像学检查、病理形态学、免疫组化、 基因检测、分子生物学等检查确诊的儿童脑胶质瘤。其具体 分类见《2016 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类标准》(见附表 1)。

三、诊断

(一)临床表现

儿童脑胶质瘤的临床表现主要包括颅内压增高、癫痫发 作和神经功能损伤三大类。

1.颅内压增高表现:肿瘤占位效应或因占位堵塞脑室引 起脑积水均会引起颅内压增高表现,包括视盘水肿、恶心、 呕吐、头痛等,小于两岁的患儿因其颅缝未完全闭合,可以 表现出头围异常增大、易激惹、嗜睡、颅神经症状及呕吐等。

2.癫痫发作:胶质瘤位于幕上时常引起癫痫症状,表现 3 为发作性意识障碍、伴或不伴肢体抽搐等。

3.神经功能损伤:肿瘤生长部位不同,可引起各种神经 功能损伤症状。如生长在下丘脑-视觉通路部位的视路胶质 瘤可引起视力下降、视野缺损、激素及电解质代谢紊乱等; 位于功能区的胶质瘤可引起一侧肢体偏瘫;位于脑干的胶质 瘤可引起呃逆、注视麻痹、面部感觉障碍、听力减退等颅神 经损害症状,侵犯小脑时则可表现出走路不稳、眼球震颤、 共济失调和肌力减退等。

4.其他表现:在婴儿和幼儿中,下丘脑胶质瘤可能会导 致或合并其他表现。

(1)间脑综合征:表现为瘦弱、生长缓慢等。这类儿 童可能有头大、间歇性嗜睡和视觉障碍等。另外,如出现眼 视觉困难或行为异常、斜颈、尿崩症、生长发育落后、脊柱 侧凸和长期背痛、头痛持续时间长等需要警惕中枢神经系统 肿瘤,尤其是 LGG 的诊断。

(2)神经纤维瘤病 1 型(neurofibromatosis type 1, NF1):表现为多样性、系统性广泛损害,可发生于身体任 何部位,以多发神经纤维瘤,皮肤色素沉着为特征,多分布 于躯干及四肢皮下,常出生时即有,随年龄增长而增大,主 要沿神经通路呈葡萄状、丛状、串珠状分布。存在以下两项 症状即可诊断为 NF1:①6 个牛奶咖啡斑(青春期后直径≥ 1.5 cm,青春期前直径≥0.5 cm);②任何类型的神经纤维 瘤≥2 个或丛状神经纤维瘤≥1 个;腋窝或腹股沟雀斑状色 4 素沉着;≥2 个 Lisch 结节(虹膜错构瘤);蝶骨翼发育不 良、缺如或长骨皮质薄、发育不良。患有 NF1 儿童发展为 WHO I 级和 II 级星形细胞瘤的几率增加;在所有 NF1 患者中,多 达 20%患者会发展为视路胶质瘤(optic pathway glioma, OPG)。 (3)结节性硬化症:易发生 LGG,尤其是室管膜下巨细 胞星形细胞瘤。TSC1 或 TSC2 的突变会引起哺乳动物雷帕霉 素(mTOR)途径靶点的通路改变,导致增殖增加。室管膜下 巨细胞星形细胞瘤通过抑制 mTOR 通路对靶向治疗非常敏感。

(二)辅助检查

1.影像学检查:影像学诊断要点见附表 2。
(1)头颅 CT 和/或头颅 MRI(平扫、增强):是目前最 主要检查方法。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑 解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征,如部位、大小、周 边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障 破坏程度及病变造成的其他合并征象等。观察:①病灶的生 长部位;②病灶是否为实性、囊性或囊实性;③病灶是单发 或多发;④病灶是否存在钙化、出血及血供情况;⑤是否合 并其他疾病或畸形。 临床拟诊 OPG 的患儿首选头颅 MRI,典型的病变为视神 经、视交叉、视束或下丘脑部位的病灶,T1 加权成像(T1WI) 低信号,T2 加权成像(T2WI)呈高信号,均明显强化。病变 多呈多叶状,偶可见囊变。MRI 弥散加权成像可以鉴别 OPG 5 与下丘脑错构瘤、髓鞘空泡化,尤其是合并 NF1 患儿。
(2)头颅 MRS 分析颅内病灶的良恶性;头颅 DTI 分析 颅内病灶与传导束之间的联系;DSA 脑血管造影明确颅内病 灶的供血动脉、引流静脉和周边血管的情况; (3)应用神经外科导航系统把患儿术前的影像学资料 与患儿的具体位置通过高性能计算机紧密地联接起来,准确 显示出患儿颅内病灶的三维空间位置及其邻近重要神经血 管结构; (4)临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时,可用 PET-CT 确定病变代谢活性最高的区域。
2.实验室检查
(1)一般常规检查:血常规、凝血常规、肝肾功能、 尿常规、心电图、正位胸片、血清电解质 Na+ 、K+ 、Cl- ;
(2)内分泌指标检测:TT3、TT4、FT3、FT4、ACTH、 FSH、LH、皮质醇、睾酮、hGH,如果内分泌指标异常需排除 肾上腺疾病;
(3)脑脊液检查:在无禁忌情况下,腰穿送检脑脊液, 脑脊液常规、生化、癌细胞检查,明确是否存在脑脊液播散 转移;
(4)眼科检查:完善视力、视敏度、视野、眼底检查、 瞳孔测试、眼球运动等眼科检查,评估视觉功能受损情况;
(5)肿瘤标记物 AFP、CEA、β-HCG;脑脊液肿瘤脱落 细胞检测; 6
(6)筛查患儿肿瘤相关性分子标记物(根据当地医院 具体情况可选择)。
3.术前神经功能评估
根据肿瘤累及的脑功能区及患儿的配合程度尽量完善, 包括:韦氏儿童智力测验、西部失语症检查(WAB)中文版、 ABC 失语症检查、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、抑郁自 评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)、症状自评量表(SDL90)。 视力损伤者还应完善视力、视野、眼底检查及视觉诱发电位 等。术前合并癫痫发作者应至少完善 24 h 视频脑电监测。
4.病理及分子病理学
标准的脑胶质瘤病理报告内容应包括:患者基本临床信 息;肿瘤部位;免疫组织化学与分子病理学检测结果;组织 学类型、分级及分子病理学诊断和分级;特殊情况备注等。 根据 2016 年世界卫生组织的《2016 版 WHO 中枢神经系 统肿瘤分类标准》,各胶质瘤具有不同的组织学特征和分子 表型特点。但儿童胶质瘤的分子特征有别于成人,尤其是儿 童 LGG 的分子异常与成年胶质瘤不同。例如,毛细胞和弥漫 性星形细胞瘤为代表的 LGG 涉及 BRAF 激活和 ERK/MAPK 通路 的基因组改变在毛细胞性星形细胞瘤的散发病例中非常常 见。成人 LGG 表现出频繁的 TP53 突变。5%~10%的儿童 LGG 发生恶性转化。 (1)儿童低级别胶质瘤(pediatric low-grade gliomas, PLGG) 7 PLGG是儿童最常见的脑肿瘤类型,约占儿童各种颅内肿 瘤的25%。最常见类型包括:毛细胞型星形细胞瘤(WHOⅠ级)、 多形性黄色细胞型星形细胞瘤(WHOⅡ级)、弥漫性星形细 胞瘤(WHOⅡ级)、节细胞胶质瘤(WHOⅠ级)、胚胎细胞发 育不良型神经上皮肿瘤(WHOⅠ级)、血管中心型胶质瘤(WHO Ⅰ级)及室管膜下巨细胞星形细胞瘤(WHO Ⅰ级)等。PLGG 特征性的基因改变,多累及MAPK信号通路,包括:BRAF基因 融合突变或V600E点突变、FGFR1点突变、NF1突变、CDKN2A 以及NTRK2突变等。而成人胶质瘤常出现的分子病理改变(如 IDH、1p19q缺失,TP53、Tert表达异常等)也鲜见于PLGG。 PLGG还有一个不同于成人的显著临床特点,即很少向高级别 胶质瘤转化。
①毛细胞型星形细胞瘤:一种界限清楚,生长缓慢的星 形细胞瘤,多见于儿童和年轻人,常呈囊性。分子病理学: BRAF V600E基因突变、KIAA1549-BRAF融合基因。 毛黏液样型星形细胞瘤:一种毛细胞样肿瘤,与毛细胞 型星形细胞瘤密切相关,具有明显的黏液样基质和以血管为 中心的形态单一的双极性肿瘤细胞。分子病理学: KIAA1549-BRAF融合基因。
②多形性黄色星形细胞瘤和间变性多形性黄色星形细 胞瘤:一种预后相对较好的星形细胞肿瘤,常发生于儿童和 年轻人,好发于大脑半球的浅表部位,常侵及脑膜。典型的 8 组织学特征包括表达GFAP的多形性细胞和脂质化细胞,这些 细胞常被网状纤维和嗜酸性颗粒小体包绕。根据核分裂像, 可将肿瘤分为多形性黄色星形细胞瘤(WHO Ⅱ级,<5/10 HPF) 和间变性多形性黄色星形细胞瘤(WHO Ⅲ级,≥5/10 HPF)。 其中,间变性肿瘤可伴坏死。分子病理学:BRAF V600E基因 突变。
③弥漫星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤:弥漫星形细胞瘤 和少突胶质细胞瘤在儿童相对少见,特别是成人绝大多数具 有的IDH突变,在儿童鲜见。
④室管膜下巨细胞型星形细胞瘤:一种良性、生长缓慢 的肿瘤,典型部位是侧脑室壁,由大的节细胞样星形细胞构 成,与结节硬化症密切相关。分子病理学:TSC1、TSC2基因 突变。
⑤血管中心型脑胶质瘤:常见症状是癫痫发作,是一种 生长缓慢的脑胶质瘤,儿童和青年人多见。组织学特点为血 管中心性生长,单形性双极瘤细胞和室管膜分化。分子病理 学:MYB-QKI融合基因。
⑥胚胎发育不良型神经上皮肿瘤:DNET是一种不常见的 良性皮质内病变,常表现为边界清楚、楔形囊泡状皮质内肿 块。大多位于幕上,最好发于颞叶,其次为顶枕叶。组织学 特点是肿瘤主要由少突胶质细胞样细胞、神经元和星形细胞 3种细胞成分混合组成。免疫组化特征为突触囊泡蛋白、神 9 经纤维细丝蛋白和S-100蛋白染色可见,标记阳性的神经元 散在分布于大量少突神经胶质样细胞间。
⑦节细胞胶质瘤:是一种含有神经胶质成分和神经元的 混合性肿瘤,可能是一种错构瘤,可发生于颅内的任何部位, 但以颞叶最为多见,是颅内肿瘤中最常见的导致癫痫的原因。 肿瘤常为小结节,边界清楚但无包膜,质较硬,常有囊变和 钙化。大多数为良性肿瘤,极少数恶性,病死率低,预后相 对良好。好发于儿童。
( 2 )儿童高级别胶质瘤( pediatric high-grade gliomas,PHGG)
先天性和婴儿高级别胶质瘤:在儿童高级别胶质瘤中, 先天性和婴儿期胶质母细胞瘤有时在生物学行为与儿童期 和成年期不同,它们往往有更好的预后。先天性高级别胶质 瘤通常在产前超声检查中发现,常表现为位于大脑半球的占 位,可产生中线移位和脑积水。先天性和婴儿高级别胶质瘤 中常见 MET/ALK/ROS1/NTRK 改变。也可以携带 PTEN 缺失和 TP53 的突变,但 EGFR 扩增、IDH 和组蛋白突变少见。这可 能是这一类肿瘤有较好预后的原因。
②伴 H3K27M 突变的弥漫中线胶质瘤:2016 版 WHO 中枢 神经系统肿瘤新分类将分子病理诊断与组织病理诊断相结 合,将具有组蛋白 H3 突变的中线结构胶质瘤单独作为一个 新的类型。此类肿瘤多位于中线部位(丘脑、脑干及脊髓), 10 好发于儿童和青少年,也可见于成人,其临床症状及影像学 检查无明显特异性,组织病理学分级为 WHO Ⅱ级,但肿瘤进 展迅速,中位生存期9~12个月,故其临床分级为WHO Ⅳ级。
③弥漫性桥脑胶质瘤(DIPG):好发于 5~9 岁儿童,没 有明显性别差异。因发病部位及浸润性生长的特点,治疗困 难,预后极差。H3K27M 基因突变是小儿弥漫内生性桥脑胶质 瘤最常见的基因改变(约占 80%),预示患者预后更差。

四、治疗

(一)手术治疗

1.手术的一般原则及目的:

脑胶质瘤手术的基本原则是 最大范围安全切除肿瘤。手术目的包括:明确病理性质及分 子诊断;解除占位效应或打通脑脊液循环通路以解除脑积水, 缓解颅高压症状;解除或缓解因胶质瘤引发的症状,如癫痫、 眼震、面肌痉挛等;缩小肿瘤体积,减少肿瘤负荷,为后续 放疗、化疗及其他辅助治疗提供条件。

2.手术的适应证和禁忌证:

(1)适应证:影像学检查提示颅内占位;存在明显的 颅内高压征象;存在由于肿瘤占位而引起的神经功能障碍; 有明确癫痫发作史;患儿及家属自愿接受手术。
(2)禁忌证:严重心、肺、肝、肾功能障碍,一般状 况差不能耐受手术者;其他不适合接受神经外科开颅手术的 禁忌证。
(3)当存在以下情况之一时,可选择病理活检术:
① 11 肿瘤位于优势半球功能区或;
②肿瘤广泛浸润性生长或侵及 双侧半球;
③肿瘤位于视神经、视交叉、下丘脑、功能区皮 质、白质深部或脑干等部位,且无法满意切除;
④难以明确 是否为肿瘤,需要鉴别病变性质。活检方式可以为立体定向 或导航下活检或开颅显微镜下活检。

3.术前脑积水的处理原则

如果患儿入院时已合并严重的脑积水症状,如频繁的头 痛、呕吐、甚至昏迷等脑疝症状,头颅 CT 或 MRI 提示严重 的梗阻性脑积水,应在肿瘤切除术前处理脑积水。 手术方式包括脑室穿刺外引流术、脑室-腹腔内分流术 (V-P 分流术)、Ommaya 囊置入手术及脑室镜下三脑室底造 口术。制定手术计划时应考虑患儿终身带管的风险,如术前 考虑偏向于低级别肿瘤,应慎重选择脑室腹腔分流术。

4.术前准备及手术计划的制定

(1)术前准备:若术前出现明显的颅内高压症状,应 及时给予脱水药物缓解颅内高压,甘露醇剂量通常为静脉注 射 0.5~2 g/kg,需在 15 min 内迅速滴完。儿童患者体质量 小,血容量低,术前应充分预估术中出血量,提前配血。应 鼓励家长指导患儿练习病床上排尿便,减少术后尿潴留及便 秘几率。
(2)手术计划的制定:术前应完善头颅 CT、增强 MRI 等检查,有条件者推荐完善术前导航定位及弥散张量成像 (DTI)检查,设计手术入路、判断胶质瘤与相关神经纤维 12 的解剖关系。囊性肿瘤应判断囊壁与肿瘤的关系,个性化制 定手术方案。

5.手术切除程度的判定

强烈推荐脑胶质瘤术后 24~72 h 内复查 MRI,高级别脑 胶质瘤以 MRI 增强、低级别脑胶质瘤以 T2/FLAIR 的容积定 量分析为标准,并以此影像作为判断后续治疗疗效或肿瘤进 展的基线。以此将切除程度按切除肿瘤体积分为 4 个等级: 即全切除、次全切除、部分切除、活检,目前具体标准尚不 统一。如难以完成 MRI 检查,也应尽量在 24 h 内复查头颅 CT,初步判断肿瘤的切除程度。

6.术后处理及并发症的防治

(1)术后处理:术后应尽量转入儿童神经重症监护病 房进行监护;需根据颅内压情况选择是否使用脱水药物进行 降颅压治疗,并适当使用激素稳定患者神经功能状态;若术 后出现发热,需及时进行腰椎穿刺采集脑脊液进行化验,积 极防治颅内感染;术后应常规监测电解质,积极纠正电解质 紊乱;对幕上脑胶质瘤患者,术后应常规应用抗癫痫药物预 防癫痫发作。
(2)手术并发症:
①术后血肿:术后血肿是术后短期内最危险的并发症之 一。其发生原因包括止血不仔细导致的术区出血和因颅内压 迅速下降导致的远端出血,后者多以硬膜外出血为主。随着 手术技术的不断提高及止血材料的不断升级,术后血肿的发 13 生率已不足 1%。为避免术后血肿的发生,应在显微镜下采取 双极电凝精确止血,止血纱布或海绵压迫渗血的瘤床区域, 止血完毕后,应请麻醉医生为患儿憋气 30~40 s 同时增加 气道压力,以提高颅内静脉压,观察有无新的渗血。手术结 束后的 6~8 h 内,应及时复查头 CT,若出现血肿应及时处 理。
②颅内感染:颅内感染多表现为术后高热、头痛、脑脊 液白细胞明显升高、糖减少、蛋白升高,外周血白细胞升高 及核左移。颅内感染的治疗除使用可透过血脑屏障的抗生素 外,还应增加腰穿频率,尽量多的释放炎性脑脊液,同时行 培养及药敏试验,必要时行腰大池外引流术。
③术后脑积水和硬膜下积液:位于导水管位置的肿瘤, 若手术后导水管重新粘连,脑室内肿瘤术后炎症物质或术后 出现颅内血肿及感染导致蛛网膜颗粒堵塞,脑脊液吸收障碍, 均会造成术后脑积水。出现脑积水时应首先判断是否存在颅 内感染,非感染患者应及时接受脑室腹腔分流术,若存在颅 内感染,应先行脑室穿刺外引流释放炎性脑脊液,控制感染 后,再行 V-P 分流术。 巨大肿瘤切除后及部分脑室内肿瘤切除后常出现硬膜 下积液,低龄儿童患者尤为常见。此时应首先判断硬膜下积 液是否对脑组织形成压迫,若患儿一般状态良好,无颅高压 表现,影像学检查见脑组织钩回明显,可继续动态观察。若 硬膜下积液对脑组织形成压迫,影像学检查见中线移位或患 14 儿有颅高压表现,应行硬膜下积液钻孔引流术。应注意部分 患儿出现硬膜下积液的原因是术后炎症物质或术后出血及 感染导致蛛网膜颗粒堵塞,脑脊液吸收障碍,即“真积水, 假积液”,此时应在控制感染的前提下,行脑室腹腔分流术, 推荐使用可调压分流泵。 除此之外,术后急性期还可能出现脑水肿、颅内积气、 无菌性脑膜炎等;累及丘脑、下丘脑的胶质瘤术后常会出现 明显的电解质及激素紊乱,尿崩等;脑干占位者术后可能出 现颅神经麻痹、后组神经症状;后颅窝肿瘤患者术后可能出 现小脑缄默综合征等。
7.OPG 的手术治疗
OPG 的手术指征目前尚未统一。对于单侧视神经损害致 严重突眼和/或单侧视力丧失,进展较快的外生性或含囊性 成分的 OPG 可行手术或活检。若散发 OPGs 患儿有肿瘤播散 或出现间脑综合征,仅观察意义不大,应考虑手术治疗。手 术一般可作为疾病晚期的治疗方式,特别是有颅内压增高、 伴有脑积水的患儿,需要手术切除部分肿瘤,打通脑脊液循 环通路,缓解脑积水。手术切除范围与肿瘤再进展时间无相 关性,故肿瘤根治术弊大于利。近年来,随着术中导航及弥 散张量成像等技术的发展,术前行 DTI 重建视觉纤维,明确 肿瘤与视觉通路的关系,术中辅以实时导航,指导手术实施, 可最大限度的减轻手术对视觉纤维、下丘脑等重要结构的损 伤,从而减少并发症的发生。 15

(二)放射治疗

1.一般原则:

进行放射治疗前需要放射肿瘤学专家对患 者进行完整的评估,包括病史和体检,特别是神经系统的症 状和体征,并结合外科手术、病理报告和影像学诊断等内容。 这些都决定了辐射技术和剂量的选择。特别是病理诊断的明 确至关重要,在一般情况下,至少需要通过活检以最小的创 伤获得组织病理的诊断,从而使误诊的风险最小化。

2.放疗的并发症:

在治疗的早期主要为急性(放疗后 6 周以内)和亚急性损伤(放疗后 6 周至 6 个月),射线影响 血管的通透性导致肿瘤周围水肿,从而导致头疼、恶心呕吐 等颅高压症状,因此在放疗期间往往需要类固醇治疗来降低 辐射引起的水肿。除此之外,个别患者也会出现疲劳、脱发、 辐射性皮炎等症状。这些症状通常在放疗后的 4~6 周内消 退。在放射治疗结束后的 12~16 周,部分少突胶质细胞可 出现短暂的脱髓鞘改变,为了和肿瘤复发鉴别,可以在放射 治疗后的 4~6 周给与少量的类固醇药物,并且行代谢影像 检查(SPTCT、PET、MSR)对治疗效果进行评价。 放疗的远期(放疗后 6 个月以上)并发症包括中枢神经 系统实质坏死、弥漫性脑白质病、认知功能障碍、发育障碍、 生育问题等。中枢神经系统实质坏死是从组织水肿到破坏再 到局灶性缺损的症状,其发生率高达 5%~10%,其确切的发 生机制仍不清楚,可能是血管、神经胶质、神经炎性反应之 间相互作用的结果。只能通过类固醇、高压氧和外科减压进 16 行对症治疗,另外应用贝伐单抗也是一个可行的选择。 由于儿童对放疗的耐受更差,特别是高剂量的放疗对患 儿的生长发育造成严重的影响。24 Gy 以上照射可使智商下 降,3 岁以下小儿放疗后的智能损伤会影响未来生存质量; 丘脑下部-垂体总剂量 25~50 Gy,即可发生发育障碍,乳汁 异常分泌等垂体功能不全,一般在放疗后 2~9 年发病。对 生长发育期儿童椎体照射量达 20 Gy 以上时,可出现明显的 椎体发育障碍,由此而造成受照射椎体的形状、大小的异常。 如患儿接受全脊柱照射,日后即可出现上身短下身长的体型 及由此而发生的胸廓畸形,甚至引起身高低于正常标准。同 理如作一侧脊柱照射,可造成脊柱侧弯畸形,尤其放疗颈部 时,更易造成歪颈。在作脊柱照射及胸腹部肿瘤放疗包括脊 柱时,脊髓通常不同程度地受到照射,如超剂量照射可能出 现一过性放射性脊髓病,其典型临床表现为低头时向足跟部 放射的麻木感。该症状可自愈,也可能继之出现肢体麻木无 力、运动障碍,即为慢性放射性脊髓病的临床表现。因此, 儿童放疗时注意限制总剂量,增加分割次数,尽量不合并化 疗或尽量限制化疗药物的剂量,尽可能减少放疗的损伤。

3.高级别胶质瘤的放疗:

高级别胶质瘤生存时间与放疗 开始时间密切相关,术后早期放疗能有效延长高级别胶质瘤 患者的生存期,强烈推荐术后尽早(手术后 2~6 周)开始放疗。常规认为可以开始放疗的年龄为 3 岁,但对于高级别胶质瘤患儿,应适当放宽年龄限制。推荐采用三维适形 17 (3D-CRT)或适形调强技术(IMRT),常规分次,适形放疗 技术可提高靶区剂量的覆盖率、适形度及对正常组织保护, 缩小不必要的照射体积,降低晚期并发症发生率,放疗前图像验证(CBCT 或 EPID)是放疗质控不可缺少的环节。推荐放射治疗照射总剂量为 54~60 Gy,1.8~2.0 Gy/次,分割 30~33 次,1 次/d,肿瘤体积较大和(或)位于重要功能区 及 WHO Ⅲ级间变性胶质瘤,可适当降低照射总剂量。尽管 3D-CRT 或 IMRT 具有提高靶区适形度、减少正常组织受量, 最大限度地缩小照射体积,能够给予靶区更高的放疗剂量, 但提高剂量后的疗效尚未得到证实,盲目提高照射总剂量或 提高分次量,应十分慎重。对于胶质母细胞瘤,推荐放疗联 合替莫唑胺(TMZ)联合应用。 4.低级别胶质瘤的放疗:过去认为肿瘤切除手术之后应 尽早放疗,但近期研究表明较早的放疗对患者的总生存率无 明显影响,而接受放疗时间越早,对患儿认知、生长发育及 生育能力的影响越大。有研究表明接受放疗后的患者较未接 受放疗的患者,其注意力、执行能力和获取信息的能力明显 变差。因此目前对于低级别胶质瘤患者来说,放疗主要是应 用于不能手术切除(或不能二次手术切除)肿瘤及化疗后肿 瘤快速进展的患者。推荐低级别胶质瘤放疗的总剂量为 45~ 54 Gy,但这个剂量是否适合 IDH 野生型低级别胶质瘤患者 还未知,推荐分次剂量 1.8~2.0 Gy,分次剂量超过 2 Gy 会 增加发生远期认知障碍的风险。放疗联合 PCV 化疗的收益要 18 明显高于单纯放疗。 OPG 对放疗较敏感,一般剂量为 45~55 Gy,每日剂量 为 1.8 Gy。但儿童放疗副作用大,可引起神经发育迟缓,垂 体功能受损及迟发的血管效应等。故目前一般原则为尽量延 缓放疗的应用,并尽量应用精确的放疗技术如立体定向多分 割放疗,质子治疗等等。但对于肿瘤进展或视力恶化的 OPG 患儿来说,放疗是最有效的治疗方式,年龄较大的 OPG 患儿, 疗效及预后较幼儿好。

(三)药物治疗

目前国内没有儿童脑胶质瘤的诊疗建议。本规范重点参 考国际较大儿童肿瘤研究组,例如 COG 方案,提供的以下治 疗方案各医院根据各自情况选择应用,部分病人可结合所在 医院实际情况适当改良。 1.基本原则:外科手术仍然是治疗 PLGG 的主要方法。 切除术是延长无进展和总生存期的重要因素预。因此,PLGG 根据手术切除程度可分为三大类:(1)肿瘤已完全切除;(2) 肿瘤次全切除;(3)仅行活检或无手术途径。后者值得特别 注意,通常累及幕上深中线区、视路/下丘脑和脑干肿瘤。 肿瘤切除程度影响化疗效果。推荐化疗应在最大范围安 全切除肿瘤的基础上进行。术后应尽早开始化疗。在保证安 全的基础上,采用最大耐受剂量的化疗以及合理的化疗疗程, 应注意药物毒性。根据组织病理和分子病理结果,选择合适 的化疗方案。某些抗肿瘤药物和抗癫痫药物会产生相互影响, 19 同时使用时应酌情选择或调整化疗药物或抗癫痫药物。另外, 根据分子病理学检查结果,患者可积极参与有效可行的药物 临床试验。 2.PLGG 的化疗 目前对于 LGG 的化疗还存在一定争议,主要包括:化疗 的时机、化疗方案的选择、化疗与放疗次序的安排等。 考虑患者的年龄因素以及放射治疗的长期副作用,推荐 术后化疗。化疗可致肿瘤缩小。化疗也是儿童 OPG 延迟或避 免放射治疗的一种选择。另外,化疗可缩小患儿下丘脑胶质 瘤和间脑综合征,对治疗有反应的患者体质量增加。因此, 尤其对于小于 3 岁的儿童,化疗几乎成为 OPG 患儿的一线治 疗方案。PLGG 化疗方案可以选择: (1)单用卡铂方案:依据美国霍普金斯儿童中心-低级 别胶质瘤方案,给予卡铂 560 mg/m2 ,总治疗时间为 1 年。 (2)长春新碱+卡铂(VC 方案):长春新碱 1.5 mg/m2 , 卡铂 560 mg/m2 。依据美国儿童肿瘤研究组-低级别胶质瘤 (COG-A9952)治疗,总疗程建议 1 年;依据欧洲 SIOP 方案, 总疗程建议 18 个月。 (3)化疗中注意事项 ①每一疗程化疗前血常规和血生化,卡铂前后听力检查。 每疗程要求:中性粒细胞>1×109 /L,血小板>100×109 /L。 不够上药标准,可延迟 1 周。 ②体质量>10 kg,用体表面积计算,≤10 kg 用体质量 20 计算。婴儿体质量<5 kg,给与 50%总量。 ③建议化疗期间和化疗后 2 个月内口服复方新诺明以预 防卡氏肺囊虫肺炎,剂量 25 mg/kg,分两次口服,每周 3 天。 ④败血症、肺炎或其他严重感染,体温正常、生命体征 平稳 7 天恢复化疗。有感染存在(4 级),可减少骨髓抑制 明显的药物 20%。 ⑤延迟化疗超过 2 周的患者,或伴有中性粒细胞减少症, 或血小板计数低于 20×109 /L 的患者,下一次卡铂剂量减少 50%。出现长春新碱相关神经毒性者,应中止用药直至症状 改善,且下一次长春新碱剂量减少 50%。肾脏毒性需要复查 GFR,可考虑卡铂减量。 3.高级别胶质瘤 主要包括多形性胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)和间变性星 形细胞瘤(WHO Ⅲ级)。在儿科,弥漫内生型桥脑胶质瘤(DIPG) 也包括其中。 最大限度的安全手术切除是儿童高级别胶质瘤治疗的 基石。辅助细胞毒化疗联合放射治疗高级别胶质瘤的疗效尚 不清楚。儿童高级别胶质瘤的化疗目前没有标准方案。积极 参与有效可行的药物临床试验。可以尝试的化疗方案:(1) 替莫唑胺+洛莫司汀方案:在放射治疗期间,替莫唑胺 90 mg/m2 ,口服,共 42 天。放疗结束 4 周后开始维持治疗:洛 莫司汀 90 mg/m2 ,第 1 天,替莫唑胺 160 mg/(m2 ·d)×5 d, 每 42 天 1 个疗程,共 6 个周期。(2)PEV+PEI 方案:放疗 21 同步化疗:PEV:顺铂 20 mg/m2 ,第 1~5 天,依托泊苷 100 mg/m2 , 第 1~3 天,长春新碱 1.5 mg/m2 ,第 5 天。放疗最后一周 PEI: 顺铂、依托泊苷(同上),异环磷酰胺 1.5 g/m2 ,第 1~5 天。治疗第 10 周起,PEI 维持 6 疗程,间隔 4 周。(3)PCV 方案:甲基苄肼(PCB)60 mg/(m2 ·d),第 8~21 天,洛莫 司汀(CCNU)110 mg/(m2 ·d),第 1 天,长春新碱(VCR)1.5 mg/m2 ,第 8、29 天,8 周为一周期。 4.DIPG 的治疗原则 尽管现在对脑干结构的解剖认识不断加深,以及神经导 航和术中监测技术的不断进步,但手术切除该类肿瘤仍存在 高风险,且由于肿瘤的弥漫、浸润性生长导致做不到完整切 除,因此手术切除肿瘤不做常规推荐。推荐肿瘤组织活检手 术,活检的目的是明确病理诊断,依据分子病理指导综合治 疗。 目前尚无成熟的放疗和化疗方案。联合放疗能够使部分 肿瘤的客观反应率提高,可以参考高级别胶质瘤的放疗方案, 可根据患者具体情况适当调整放疗剂量。化疗可以选择使用 TMZ,或推荐合适的患者参加临床试验。 儿童 HGG 和 DIPG 的不同亚组已经根据基因突变的模式 和表观遗传学特征进行了区分,这些生物学改变和临床特征 有关,也为进一步靶向药物的选择提供依据。
(五)康复治疗

康复治疗虽然不是儿童脑胶质瘤的核心治疗,但科学的 22 康复治疗可有效改善患儿的生活质量,促进患儿恢复,更好 地接受其他治疗,故康复治疗应尽早进行,并采用个体化的 综合治疗方案。 1.物理治疗:术后早期即可由护理人员或家长进行,以 运动疗法为主,包括正确体位的摆放、加强翻身、关节活动 度练习、肌肉按摩和刺激、肌力训练、耐力训练、神经肌肉 促进技术训练、平衡及协调性训练、步态训练和呼吸训练等。 2.作业治疗:主要指通过训练与日常生活、学习、工作 有关的各种作业活动,最终以提高患儿在生活自理、工作及 休闲活动上的独立能力为目的的治疗方法。对于儿童患者, 主要包括:积极参与各项游戏、鼓励参与社交、早期回归校 园等。 3.言语及吞咽治疗:言语障碍包括失语症及构音障碍, 需要根据患儿言语康复评定的结果分别采用促进言语功能 恢复的训练和非言语交流方式的使用训练,前者包括语音训 练、听理解训练、口语表达训练等,后者包括手势语、画图、 交流板、交流手册及电脑交流装置使用训练。吞咽障碍治疗 主要包括早期胃管的置入、促进吞咽功能恢复的康复训练、 逐步恢复饮食性状、调整进食体位等。 4.认知和行为治疗:认知障碍主要表现为注意力、记忆 力、执行功能、定向力、结构和视空间功能障碍等。认知康 复主要包括增强对认知缺损认识和理解的教育、减少认知缺 损所造成影响的适应性治疗及针对认知缺损的修复性治疗, 23 其中适应性和修复性治疗时应以患者特定生活方式和工作 需要为导向。规范的认知康复有助于认知功能的改善。 5.心理治疗:心理疏导应贯穿于儿童脑胶质瘤治疗的全 部过程。良好的心理治疗有助于消除患儿的恐惧、焦虑及抑 郁。同时也应兼顾对患者儿的家属、护工的心理支持和教育。 6.祖国传统医学治疗:祖国传统医疗的针灸、推拿、药 浴和拳操也可选择用于脑胶质瘤患儿的康复,有助于提高患 儿免疫力、促进患儿功能恢复、减轻疼痛及放疗、化疗的不 适反应。

五、疗效评估标准

(一)治疗中检查和随访

包括局部和受侵犯部位影像学检查、眼科检查、体格检 查、内分泌和免疫功能。内分泌监测:合并内分泌疾病者, 内分泌专业随访,定期监测激素水平、生长发育。神经心理 专业定期随访,监测神经认知功能、智力等放疗后遗症。治 疗期间间隔 3 月评估 1 次。
(二)随访时间

LGG患者:5年内每3~6个月复查头颅MRI平扫及增强; >5 年每 12 个月复查头颅 MRI 平扫及增强。 有症状的 NF1 相关 OPG 患儿:眼科评估第一年每 3 个月 1 次、第二年起每 6 个月 1 次直至 8 岁,之后每 2 年 1 次直 至 18 岁。无症状的 NF1 相关 OPG 患儿:眼科评估每年 1 次 直至 8 岁,之后每 2 年 1 次,直至 18 岁。 24 HGG 患者:末次放疗 2~6 周后复查头颅及全脊髓 MRI 平 扫及增强;3 年内:每 2~4 个月复查头颅 MRI 平扫及增强; 大于 3 年:每 6 个月复查头颅 MRI 平扫及增强。
(三)影像学评价标准

1.完全缓解(CR):CT 或 MRI 显示病灶消失; 2.部分缓解(PR):病灶范围减小≥50%,无新病灶; 3.轻微反应(MR):病灶范围减小<50%,但≥25%;无 新病灶; 4.稳定(SD):病灶范围增加或缩小<25%;无新病灶; 5.进展(PD):有以下任意一条:病灶范围增加≥25%; 出现新病灶;进行性视觉丧失;视乳头水肿;视神经直径增 加≥2 mm;肿瘤累及视神经的分布增加。 脑胶质瘤术后 24~72 h 内需复查 MRI(平扫+增强), 评估肿瘤切除程度,并以此作为脑胶质瘤术后基线影像学资 料,用于后续比对。胶质瘤治疗效果的影像学评价也可参见 RANO 标准(附表 3)。

六、转诊条件及原则

(一)当地医院没有规范的病理诊断水平,没有放疗、 化疗及其合并症诊疗条件的、没有治疗经验的、高危、重症 以及难治复发的建议转诊至有诊疗条件及治疗基础的小儿 神经外科进一步诊治。

(二)经上级医院治疗后稳定、达到完全缓解的患者可转诊至有治疗条件的下一级医院继续治疗,例如康复治疗的 25 患者。

期间建议定期回上级医院进行复查。如康复期间发生 严重合并症,如脑积水、感染、肿瘤复发,转回上级医院进 行抢救。 附:表 1. 2016 版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类标准 表 2. 脑胶质瘤影像学诊断要点 表 3. 脑胶质瘤治疗效果评估 RANO 标准 26 表1 2016版 WHO 中枢神经系统肿瘤分类标准 肿瘤分类 WHO 分级 ICD-O 编码 弥漫性星形细胞和少突胶质细胞肿瘤 弥漫性星形细胞瘤,IDH 突变型 Ⅱ 9400/3 肥胖细胞型星形细胞瘤,IDH 突变型 9411/3 弥漫性星形细胞瘤,IDH 野生型 Ⅱ 9400/3 弥漫性星形细胞瘤,NOS Ⅱ 9400/3 间变性星形细胞瘤,IDH 突变型 Ⅲ 9401/3 间变性星形细胞瘤,IDH 野生型 Ⅲ 9401/3 间变性星形细胞瘤,NOS Ⅲ 9401/3 胶质母细胞瘤,IDH 野生型 Ⅳ 9440/3 巨细胞型胶质母细胞瘤 9441/3 胶质肉瘤 9442/3 上皮样胶质母细胞瘤 9440/3 胶质母细胞瘤,IDH 突变型 Ⅳ 9445/3 胶质母细胞瘤,NOS Ⅳ 9440/3 弥漫性中线胶质瘤,H3 K27M 突变型 Ⅳ 9385/3 少突胶质细胞瘤,IDH 突变和 1p/19q 联合缺失型 Ⅱ 9450/3 少突胶质细胞瘤,NOS Ⅱ 9450/3 间变性少突胶质细胞瘤,IDH 突变和 1p/19q 联合缺失型 Ⅲ 9451/3 间变性少突胶质细胞瘤,NOS Ⅲ 9451/3 少突星形细胞瘤,NOS Ⅱ 9382/3 间变性少突星形细胞瘤,NOS Ⅲ 9382/3 其他星形细胞肿瘤 毛细胞型星形细胞瘤 Ⅰ 9421/1 毛黏液样型星形细胞瘤 9425/3 室管膜下巨细胞型星形细胞瘤 Ⅰ 9384/1 多形性黄色星形细胞瘤 Ⅱ 9424/3 间变性多形性黄色星形细胞瘤 Ⅲ 9424/3 室管膜肿瘤 室管膜下瘤 Ⅰ 9383/1 黏液乳头型室管膜瘤 Ⅰ 9394/1 室管膜瘤 Ⅱ 9391/3 乳头型室管膜瘤 9393/3 透明细胞型室管膜瘤 9391/3 27 伸长细胞型室管膜瘤 9391/3 室管膜瘤,RELA 融合基因阳性 Ⅱ/Ⅲ 9396/3 间变性室管膜瘤 Ⅲ 9392/3 其他脑胶质瘤 第三脑室脊索样型脑胶质瘤 Ⅱ 9444/1 血管中心型脑胶质瘤 Ⅰ 9431/1 星形母细胞瘤 9430/3 28 表2 脑胶质瘤影像学诊断要点 肿瘤类型 影像学特征性表现 低级别脑胶质瘤 主要指弥漫性星形胶质细 胞瘤、少突胶质细胞瘤、少 突星形胶质细胞瘤 3 种。特 殊类型还包括:多形性黄色 星形细胞瘤(PXA)、第三 脑室脊索瘤样脑胶质瘤和 毛细胞型星形细胞瘤等 弥漫性星形胶质细胞瘤 MRI 信号相对均 匀,长 T1,长 T2 和 FLAIR 高信号,多无 强化;少突胶质细胞瘤表现同弥漫性星形 脑胶质瘤,常伴钙化。PXA 多见于颞叶, 位置表浅,有囊变及壁结节。增强扫描, 壁结节及邻近脑膜有强化。第三脑室脊索 瘤样脑胶质瘤位于第三脑室内。毛细胞型 星形细胞瘤以实性为主,常见于鞍上和小 脑半球。 间变性脑胶质瘤(Ⅲ级) 主要包括间变性星形细胞 瘤、间变性少突胶质细胞 瘤。 当 MRI/CT 表现似星形细胞瘤或少突胶质 细胞瘤伴强化时,提示间变脑胶质瘤可能 性大。 Ⅳ级脑胶质瘤 胶质母细胞瘤;弥漫性中线 胶质瘤 胶质母细胞瘤特征为不规则形周边强化 和中央大量坏死,强化外可见水肿。弥漫 中线胶质瘤常发生于丘脑、脑干等中线结 构,MRI 表现为长 T1 长 T2 信号,增强扫 描可有不同程度的强化。 室管膜肿瘤 主要指Ⅱ级和Ⅲ级室管膜 肿瘤。特殊类型:黏液乳头 型室管膜瘤为Ⅰ级。 室管膜肿瘤边界清楚,多位于脑室内,信 号混杂,出血、坏死、囊变和钙化可并存, 瘤体强化常明显。黏液乳头型室管膜瘤好 发于脊髓圆锥和马尾。 29 表3 脑胶质瘤治疗效果评估 RANO 标准 完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 疾病稳定 (SD) 疾病进展 (PD) T1 增强 无 缩小≥50% 变化-50%~25%间 增加≥25% T2/FLAIR 稳定或减小 稳定或减小 稳定或减小 增加 新发病变 无 无 无 有 激素使用 无 稳定或减少 稳定或减少 不适用* 临床症状 稳定或改善 稳定或改善 稳定或改善 恶化 需要满足条件 以上全部 以上全部 以上全部 任意一项 * 在出现持续的临床症状恶化时,即为疾病进展,但不能单纯的将激素用量增加作为疾 病进展的依据。 30 儿童脑胶质瘤诊疗规范(2021 年版) 编写审定专家组 (按姓氏笔画排序) 组长:倪 鑫 成员:马晓莉 王 刚 王 佳 田永吉 孙骇浪 李 昊 邱晓光 陈 乾 金 眉 段 超 宫 杰 葛 明 冀园琦

(责任编辑:佳学基因)
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