【佳学基因检测】渐冻症致病基因及遗传风险基因检测

1. 渐冻症概述

渐冻症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种致病的进行性神经退行性疾病。其主要特征是上、下运动神经元的进行性丧失。该疾病的基因检测被列入《人的基因序列变化与人体疾病表征》中可以引起瘫痪、运动乏力的疾病章节中。该疾病主要影响运动神经元，导致肌肉无力、萎缩和瘫痪，也是运动天赋基因检测的主要标的之一。ALS的病因复杂，涉及遗传和环境因素的相互作用。大约5%-10%的ALS病例为家族性（FALS），其余为散发性（SALS）。即便在散发性 ALS 中，遗传因素仍被认为占约 50% 的发病风险；在无已知遗传风险的人群中，这一比例约为 36.9%。基因解码认为，ALS 属于一种寡基因疾病（oligogenic disease）——即少数高影响力的基因变异直接促发疾病，而其他低影响力基因序列变化与环境因素的相互作用则促进疾病的发展。根据佳学基因检测的大数据统计，每 10 万人中有 5–9个会发病。而且随着基因检测技术及精准诊断的普及，这一比例会提高。原来漏诊、错诊、误报的病例会被记录，从而短期内其发病率的报道数据会进一步上升。由于中国、印度等人口大国进入老龄化，患病人群占总人口的比例也会提高，这主要是渐冻症在老年人口中的比例更高。如果致病基因鉴定基因解码在婚前、孕前普遍采用，这一比例最终会下降。自发突变所导致的疾病发生成为这一疾病的基础发病率。

2. ALS的遗传基础

ALS的遗传基础涉及多个基因的突变。以下是一些已知的主要致病基因和风险基因：

主要致病基因

• SOD1（超氧化物歧化酶1）：

  • 位于21号染色体（21q22.11）。

  • 是第一个被发现的与ALS相关的基因，约占FALS的20%。

  • 突变导致蛋白质错误折叠和聚集，引发运动神经元死亡。

• C9ORF72（染色体9开放阅读框72）：

  • 位于9号染色体（9p21.2）。

  • 是ALS和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传原因，约占FALS的40%。

  • 六核苷酸重复扩增（GGGGCC）是其主要的突变形式。

• TARDBP（TAR DNA结合蛋白43）：

  • 位于1号染色体（1p36.22）。

  • 编码TDP-43蛋白，突变导致蛋白质异常聚集，约占FALS的4%。

• FUS（RNA结合蛋白FUS）：

  • 位于16号染色体（16p11.2）。

  • 编码FUS蛋白，突变导致蛋白质异常定位和聚集，约占FALS的4%。

其他相关基因

• UBQLN2（泛素2）：

  • 位于X染色体（Xp11.21）。

  • 突变导致蛋白质降解途径受损。

• OPTN（视神经蛋白）：

  • 位于10号染色体（10p13）。

  • 突变影响自噬和蛋白质降解。

• VCP（含缬酪肽蛋白）：

  • 位于9号染色体（9p13.3）。

  • 突变影响蛋白质降解和细胞功能。

• ANG（血管生成素）：

  • 位于14号染色体（14q11.1）。

  • 突变影响RNA代谢和血管生成。

3. 遗传风险基因

除了明确的致病基因外，一些基因的多态性可能增加ALS的发病风险：

• UNC13A：

  • 位于19号染色体（19p13.11）。

  • 与ALS的发病风险和疾病进展相关。

• NEK1：

  • 位于4号染色体（4q33）。

  • 突变增加ALS的发病风险。

• KIF5A：

  • 位于12号染色体（12q13.3）。

  • 突变影响轴突运输，增加ALS风险。

4. 基因检测的意义

• 诊断：基因检测可以帮助确诊家族性ALS，特别是对于有明确家族史的患者。

• 预后：某些基因突变（如C9ORF72）可能与特定的临床表型和疾病进展速度相关。

• 遗传咨询：基因检测结果可以为患者及其家属提供遗传风险评估和生育建议。

• 治疗：了解特定的基因突变有助于选择针对性的治疗方案，如针对SOD1突变的基因治疗。

5.基因突变如何影响渐冻症的发病时间

基因突变可能通过多种机制影响渐冻症（ALS）的发病时间。研究表明，ALS 的初始病理过程可能源于 Piezo2 离子通道的获得性不可逆损伤（Piezo2 channelopathy），而这一过程受到遗传与环境因素的共同调控。部分基因突变，如 SDC3（s syndecan-3） 的电荷改变型变异，可能破坏神经系统中 Piezo 离子通道之间的信号互作，从而削弱通过 VGLUT1/VGLUT2 介导的质子振荡信号传递，导致运动神经元功能逐步退化。此外，KCNA2 基因的变异可能加速 Kv1.2 离子通道 的功能丧失，使神经元更早出现兴奋性失衡，从而提前引发运动神经元退行性改变。同样，KCNK1 和 KCNK16 的突变可能进一步扰乱钾离子稳态，增加疾病的自身免疫样病理风险。与此同时，HSF1 基因的变异可能削弱其在海马中的保护性作用，加速神经再生能力下降。总体而言，这些基因突变共同决定了 Piezo2 通道病变的发生速度和严重程度，从而影响 ALS 的发病时间与进展节律。

6. 基因检测方法

• 全外显子组测序（WES）：检测所有编码基因的突变。

• 全基因组测序（WGS）：检测全基因组范围内的突变。

• 靶向测序：针对已知的ALS相关基因进行测序。

• 多重连接探针扩增（MLPA）：检测基因的拷贝数变异。

7. 遗传咨询与伦理考虑

• 知情同意：在进行基因检测前，患者应充分了解检测的目的、潜在结果和可能的心理影响。

• 隐私保护：确保基因检测结果的隐私和保密性。

• 心理支持：为患者及其家属提供心理支持和遗传咨询，帮助他们理解和应对检测结果。

8. 佳学基因每天都在提高检测的准确度和全面性

• 新基因发现：随着研究的深入，可能会发现更多与ALS相关的基因。

• 精准医学：基于基因检测结果的个性化治疗策略将逐渐成为现实。

• 基因编辑：CRISPR等基因编辑技术可能为ALS的治疗提供新的希望。

总结

ALS的遗传基础复杂，涉及多个致病基因和风险基因。基因检测在ALS的诊断、预后、遗传咨询和治疗中具有重要意义。随着研究的进展，基因检测将为ALS患者提供更多的帮助和希望。

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