【佳学基因检测】MPPH综合征的基因解码、基因检测

同义词： 巨脑-多小脑回-多指-脑积水综合征

概括

临床特征。

MPPH ( m egalencephaly- postaxial polydactyly- p olymicrogyria- hydrocephalus) 综合征是一种发育性脑疾病，其特征是巨脑畸形（大脑过度生长）伴双侧外侧裂多小脑回 (BPP) 皮质畸形。出生时，枕骨额周 (OFC) 范围从正常到高于年龄、性别和胎龄平均值的 6 个标准差 (SD)；在老年人中，该范围比平均值高 3 到 10 SD。几乎所有 MPPH 综合征患儿均出现不同程度的脑室扩大；近 50% 的人患有明显的脑积水。与 BPP 相关的神经系统问题包括口腔运动功能障碍 (100%)、癫痫 (50%) 和轻度至重度智力障碍 (100%)。50% 的 MPPH 综合征患者发生轴后六指畸形。

诊断/测试。

MPPH 综合征的临床诊断可以在具有两个核心特征的个体中建立：巨脑畸形和多小脑回 (PMG)。MPPH 综合征的分子诊断是在先证者中建立的，该先证者具有一些提示性的临床和影像学特征，通过鉴定三个基因之一的杂合致病变异： AKT3、CCND2或PIK3R2。虽然大多数 MPPH 综合征患者在这些基因之一中具有种系致病变异，但有些人具有体细胞镶嵌致病变异（最常见于PIK3R2或AKT3中报道）。

管理。

症状的治疗：脑积水需要早期神经外科干预。髓母细胞瘤患者的每位神经肿瘤学家的治疗。口腔运动困难、癫痫、发育迟缓、智力障碍、多指畸形、视力问题、心脏异常、甲状腺异常和肾脏异常按照通常的临床护理标准进行治疗。社会工作者为受影响个人的家庭提供支持和护理协调。

监视：定期跟进儿科神经科医生，以监测和治疗癫痫。暂时建议从出生到两岁每六个月进行一次脑部 MRI 检查以检测脑积水和/或小脑扁桃体异位，从两岁到六岁每年一次。在老年人中，频率应根据先前的脑成像结果和临床结果确定。可以考虑每六个月进行一次脑成像（特别注意后颅窝）来评估髓母细胞瘤。在每次访问时评估生长和喂养。鉴于发育迟缓和/或智力残疾的高风险，定期与发育儿科医生进行随访。每年或根据需要进行眼科检查；按照内分泌专家的建议进行内分泌随访。

遗传咨询。

MPPH 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，通常由新发致病性变异引起。几乎所有患有 MPPH 综合征的个体都因新发种系AKT3 、CCND2或PIK3R2致病性变异而患有该疾病；PIK3R2和AKT3的体细胞镶嵌致病变异已在少数受影响的个体中报告。迄今为止，已在一个家庭中报告了PIK3R2致病性变异从受影响的杂合子父母垂直传播给几个受影响的孩子。推测的父母生殖系嵌合体已在三个家庭中提出。具有种系AKT3、CCND2或PIK3R2致病性变异的个体的每个孩子都有 50% 的机会遗传到该致病性变异。MPPH 相关致病性变异体细胞嵌合体传播给后代的风险预计低于 50%。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出与 MPPH 综合征相关的致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测，并对 MPPH 综合征进行植入前基因检测。

诊断

建议性发现

具有以下临床和影像学表现的个体应怀疑MPPH 综合征[ Mirzaa et al 2004 , Mirzaa et al 2012 ]。注：以粗体显示的结果是核心特征。

临床发现

大头畸形或巨脑畸形（枕额周长 ≥2 SD 高于平均值）；产前或产后发病
一个或多个肢体的轴后多指畸形
张力减退
早发性癫痫
智力残疾
口腔运动功能障碍（包括言语/吞咽困难、过度流口水、表达性言语延迟）

影像学发现

皮质脑畸形，包括多小脑回， 特别是双侧外侧裂多小脑回
进行性脑室扩大导致脑积水
小脑扁桃体异位或 Chiari 畸形
厚胼胝体（或巨型胼胝体）

建立诊断

MPPH 综合征的临床诊断建立在具有两个核心特征的先证者中：巨脑畸形和多小脑回。

MPPH 综合征的分子诊断是在先证者中建立的，该先证者通过在以下三个基因之一中鉴定出杂合的致病性变异，具有一些提示性的临床和影像学发现： AKT3、CCND2或PIK3R2（见表 1）。虽然大多数 MPPH 综合征个体在这三个基因之一中具有种系（即体质）致病性变异，但据报道，一些个体在其中一个基因（最常见的是PIK3R2和AKT3）中具有体细胞镶嵌致病性变异。

注意：未能在这三个基因之一中检测到种系或体细胞镶嵌致病性变异并不排除具有两个核心临床和影像学特征的先证者的 MPPH 综合征临床诊断。

用于鉴定种系和体细胞致病变异的分子遗传学检测方法可包括使用多基因组或综合 基因组检测（外显子组测序、基因组测序）、体细胞嵌合检测和染色体微阵列分析 (CMA)：

应考虑使用包含AKT3、 CCND2、 PIK3R2和其他感兴趣基因（参见鉴别诊断）的多基因 panel来检测 MPPH 相关基因中的种系和体细胞变异。注：（1）panel中包含的基因和用于每个基因的检测的诊断敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。(2) 一些多基因 panel 可能包含与本 GeneReview中讨论的疾病无关的基因. (3) 在一些实验室中，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为中心的外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括序列分析、缺失 /重复分析和/或其他非基于序列的测试。(5) 体细胞嵌合体三种 MPPH 相关基因的变异可能无法被所有市售的多基因组检测到，这主要是由于无法测试血液以外的组织（例如，皮肤或口腔细胞）和/或检测低水平嵌合体的技术限制；因此，考虑使用多基因 panel 的临床医生需要选择一个专门优化的 panel，以检测三个 MPPH 相关基因的嵌合性。

有关多基因面板的介绍，请单击此处。可以在此处找到有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息。

全面的基因组测试不需要临床医生确定可能涉及哪个基因。外显子组测序是最常用的； 基因组测序也是可能的。

有关全面基因组测试的介绍，请单击此处。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息，请参见此处。

如果在这三个基因中的任何一个中都没有发现种系致病变异，则可能需要对AKT3、PIK3R2或CCND2进行序列分析，并使用检测体细胞嵌合体的方法和/或检测包括AKT3 在内的 1q43-q44的大量重复：

检测体细胞嵌合体。唾液或皮肤（无论是否明显受影响）的 DNA 序列分析可能会检测到从血液中分离的 DNA 中未检测到的致病性变异。

注意：在血液以外的组织中使用大规模并行测序（即下一代测序）检测体细胞致病性变异的低水平嵌合体的敏感性最高，特别是在分析受影响的组织时将具有高产量。

包括AKT3 在内的 1q43-q44 的重复或三次重复的 CMA 分析。因为并非所有以基因为目标的缺失/ 重复方法都设计用于确定大拷贝数变体的大小，所以 CMA 最适合检测这种重复或三重。

表格1。

MPPH 综合征中使用的分子遗传学检测

基因 ¹	分子确认的 MPPH 综合征的人数归因于基因 ²^{的致病性变异}	方法可检测的致病变异数 ³
基因 ¹	分子确认的 MPPH 综合征的人数归因于基因 ²^{的致病性变异}	序列分析 ⁴	CMA ⁵
AKT3	~30%	50%	50% ⁶
CCND2	~30%	100%	不适用
PIK3R2	~40%	100% ^{7, 8}	不适用

1.参见表A.染色体位点和蛋白质的基因和数据库。

2.41 名分子确诊个体的参考文献：Mirzaa et al [2012] , Poduri et al [2012] , Rivière et al [2012] , Wang et al [2013] , Chung et al [2014] , Jamuar et al [2012] 2014]，Mirzaa 等人 [2014]，Nakamura 等人 [2014]，Tapper 等人 [2014]，Conti 等人 [2015]，Harada 等人 [2015]，Nellist 等人 [2015]，Hemming 等人 [2016 ] ] , Terrone 等人 [2016]. 请注意，其他 23 名临床诊断为 MPPH 综合征的个体未接受检测致病种系和体细胞致病变异范围所需的完整分子和细胞遗传学检测。

3.有关在该基因中检测到的变异的信息，请参阅分子遗传学。

4.序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义、无义和剪接位点变异；通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。有关序列分析结果解释中需要考虑的问题，请单击此处。

5.染色体微阵列分析 (CMA) 使用寡核苷酸或 SNP 阵列来检测序列分析无法检测到的全基因组大缺失/重复（包括AKT3 ）。确定缺失/重复大小的能力取决于所使用的微阵列类型和 1q44 区域中探针的密度。目前临床使用的 CMA 设计针对 1q44 区域。

6.包括AKT3 在内的 1q43-q44 的重复可被 CMA 检测到并导致大头畸形和智力残疾 [ Wang et al 2013 , Chung et al 2014 , Hemming et al 2016 ]。已在患有半巨脑畸形和局灶性皮质发育不良的个体中发现了该基因座的体细胞重复 [ Poduri et al 2012 , Jamuar et al 2014 , Conti et al 2015 ]。虽然这些大的重复可以通过基因靶向缺失/重复测定来检测，但一些方法无法确定重复的大小。

7.PIK3R2致病性变异的嵌合已在 MPPH 综合征个体中报告 [ Mirzaa et al 2015 ]。

8.大多数具有PIK3R2 致病性变异的个体具有相同的复发性p.Gly373Arg变异。迄今为止，仅报告了四种其他PIK3R2致病变异 [ Nakamura et al 2014 , Mirzaa et al 2015 , Terrone et al 2016 ]。

临床特征

临床描述

MPPH 综合征是一种以巨脑畸形（大脑过度生长）为特征的发育性脑疾病，伴有双侧外侧裂多小脑回的皮质畸形。迄今为止，只有不到 100 名具有 MPPH 综合征特征的个体被报告为临床诊断（存在 2 个核心临床和影像学发现：巨脑畸形和多小脑回），和/或分子确诊 [ Mirzaa et al 2004 , Colombani 等人 2006 , Garavelli 等人 2007 , Tohyama 等人 2007 , Pisano 等人 2008 , Tore 等人 2009 , Verkerk 等人 2010 , Osterling 等人 2011 , Mirzaa 等人 2012 ,Rivière 等人 2012 , Kariminejad 等人 2013 , Zamora & Roberts 2013 , Mirzaa 等人 2014 , Nakamura 等人 2014 , Tapper 等人 2014 , Demir 等人 2015 , Mirzaa 等人 2015 , Nellist 等人 2015 , Terrone 等人施等人 2020 ]。

表 2：MPPH 综合征：选择特征的频率

特征	具有特征的人的百分比	评论
巨脑畸形	100%
皮质畸形	100%	通常是 BPP，但也见过其他类型的 PMG
脑积水	~50%	大多数人可见脑室扩大
口腔运动功能障碍	~50%	特别是与 BPP 关联
张力减退	~80%
癫痫	~100%
智力残疾	100%
轴后多指	50%

BPP = 双侧外侧裂多小脑回；PMG = 多小脑回

神经系统发现

巨脑畸形（大脑过度生长）。迄今为止报道的大多数 MPPH 综合征个体患有先天性或出生后早期的巨脑畸形（即在生命的第一年内快速进展的巨脑畸形）。出生时的枕额周长 (OFC) 范围从正常到高于年龄、性别和胎龄平均值的 6 SD。老年人的 OFC 比平均值高 3 到 10 SD。

在发生脑积水的 MPPH 综合征个体中，手术干预（例如，神经外科分流术）后脑过度生长持续存在，这一观察结果与真正的脑过度生长一致 [ Mirzaa et al 2012 ]。

皮质畸形。迄今为止，所有 MPPH 综合征患者都有大脑皮质畸形，尤其是多小脑回 (PMG)。在几乎所有情况下，PMG 都是双侧外侧裂多小脑回 (BPP)。BPP 与可能包括口腔运动功能障碍、癫痫和智力障碍的神经系统问题有关。

脑室扩大和脑积水。几乎所有 MPPH 综合征患儿都可见不同程度的脑室扩大。近 50% 报告的 MPPH 综合征患者有明显的脑积水，需要神经外科手术放置分流器。根据有限的回顾性数据，脑干低位或脊髓受压高的脑积水和/或小脑扁桃体异位的风险似乎在生命的头两年最高 [ Mirzaa et al 2012 ]。

大多数 MPPH 综合征患者可见口腔运动功能障碍，包括表达性语言或言语延迟、处理口腔分泌物困难（大量流口水）和吞咽困难。喂养困难偶尔会导致胃造口管放置。口腔运动功能障碍主要归因于（并且众所周知会发生）BPP [ Mirzaa et al 2015 ]。

大多数婴儿在出生时就存在音调异常（尤其包括张力减退）。尽管张力可能会随着年龄的增长而改善，但老年人可能仍然严重低渗。

癫痫。大约 50% 的 MPPH 综合征患者患有早发性癫痫。癫痫类型范围从局灶性到全身性。据报道，一些儿童出现婴儿痉挛。癫痫可能对几种抗癫痫药物无效。一名具有AKT3 致病性变异的个体患有严重的难治性婴儿痉挛，对生酮饮食有反应 [ Nellist et al 2015 ]。

智力残疾。几乎所有报告的 MPPH 综合征患者都有轻度到重度的智力障碍。智力残疾的程度主要由以下因素决定：

皮质畸形的范围和严重程度（例如 PMG 的严重程度和分布）（参见基因表型相关性。）
癫痫的发病年龄和严重程度。早发性癫痫（特别是在新生儿期）和全身性癫痫通常与更严重的发育和认知问题有关。

其他发现

据报道，50% 的MPPH综合征患儿出现轴后多指畸形，累及一到四肢。

其他临床特征

常见的。视觉问题（包括皮质视觉障碍和失明）
每个人都少于五个人
- 先天性心血管缺陷（包括室间隔缺损、房间隔缺损）
- 内分泌表现（包括低血糖、生长激素缺乏、甲状腺功能减退、桥本甲状腺炎）
- 肾脏异常（例如，重复的肾脏集合系统）
- 髓母细胞瘤 [ Osterling et al 2011, Hadzipasic et al 2021 ]
见于一个人。脑膨出、腭裂和舌多发息肉 [ Demir et al 2015]

基因的表型相关性

AKT3。包括结缔组织松弛和皮肤毛细血管畸形在内的特征可能与巨脑-毛细血管畸形 (MCAP) 综合征重叠（见鉴别诊断）[ Mirzaa et al 2012 , Rivière et al 2012 , Nakamura et al 2014 , Nellist et al 2015 ]。

CCND2

PMG 似乎更严重和更广泛，通常延伸到额叶和/或枕叶。这些广泛的皮质畸形与癫痫和智力残疾的严重程度增加相关 [ Mirzaa et al 2014]。
与PIK3R2或 AKT3致病性变异相比， CCND2相关 MPPH 综合征患者更常观察到轴后多指畸形[ Mirzaa et al 2014 ]。

基因型-表型相关性

一般来说，在分子确诊的个体和仅临床诊断的个体之间没有观察到表型差异。例外的是一些分子确诊为 MPPH 综合征的个体，他们患有 BPP，但缺乏巨脑畸形的核心临床特征 [ Mirzaa et al 2015 ]。

外显率

具有AKT3、CCND2或PIK3R2种系变异的个体的外显率预计为 100% 。

患病率

迄今为止，来自不同种族背景的不到 100 人报告了 MPPH 综合征。因此，有关患病率的数据是有限的。

遗传相关（等位基因）疾病

表 3包括由与 MPPH 综合征相关的基因中的致病变异引起的其他表型。值得注意的是，与三个 MPPH 相关基因变异相关的表型谱可能会继续扩大，至少部分是由于体细胞嵌合体观察到的表型变异性。

表3：等位基因疾病

基因		表型
*AKT3*	功能增益变体	半巨脑畸形 ¹
		局灶性皮质发育不良
		巨脑畸形
	功能丧失变体 ²	小头畸形和智力障碍 ³
*CCND2*	功能丧失变体 ⁴	小头症和智力障碍 ⁴
*PIK3R2*		双侧外侧裂多小脑回 ⁵

1.已经报道了两个具有相同马赛克AKT3 致病变异（p.Glu17Lys；仅在脑组织中可检测到）的半巨脑畸形个体。旁系同源AKT1致病性变异（相关基因的等效变化）与变形杆菌综合征有关[ Lindhurst et al 2011 ]。

2.删除导致假定功能丧失

3.Ballif 等人 [2012]、Nagamani 等人 [2012]、Gai 等人 [2015]

4.Pirozzi 等 [2021]

5.米尔扎等 [2015]

鉴别诊断

表 4：MPPH 综合征鉴别诊断中的相关基因

基因	DiffDx 障碍	MOI	DiffDx 障碍的特点
基因	DiffDx 障碍	MOI	与 MPPH 重叠	在 MPPH 中未观察到
MTOR	MTOR相关疾病 ²	从头/ 体细胞镶嵌	MEG（先天性或产后）；PMG（包括 BPP）	FCD; 色素镶嵌 ²
PIK3CA	MCAP 综合征（参见PIK3CA相关的过度生长谱。）	从头/ 体细胞镶嵌 ¹	MEG（先天性或产后）；苯丙氨酸；轴后多指；脑室扩大或脑积水	体细胞血管畸形（毛细血管畸形，常多发）；体细胞过度生长（局部节段性）
PTCH1 苏福	痣样基底细胞癌综合征	广告	MEG，多指	煅烧钙化、BCC、颌囊肿、表皮囊肿、宽肋骨、许多其他骨骼和多系统特征
PTEN	PTEN错构瘤肿瘤综合征	从头/ AD ³	MEG（先天性或产后）；局灶节段性皮质畸形（罕见）	乳头状丘疹; 毛毛虫；血管畸形（血管瘤、动静脉畸形）；↑ 癌症易感性（甲状腺、乳腺、子宫内膜）
斯特拉达( LYK5 )	STRADA相关疾病 (OMIM 611087 )	增强现实	MEG（先天性或产后）；早发性癫痫	早期杀伤力；神经发育结果一致不佳

AD =常染色体显性遗传；AR =常染色体隐性遗传；BCC = 基底细胞癌；BPP = 双侧外侧裂多小脑回；DiffDx = 鉴别诊断；FCD = 局灶性皮质发育不良；MCAP = 巨脑-毛细血管畸形；MEG = 巨脑畸形；MOI = 继承方式；PMG = 多小脑回

1.不知道PIK3CA相关的过度生长谱系障碍是遗传的，因为大多数已确定的致病变异是体细胞（马赛克）。迄今为止，尚未报告确认的垂直传播或同胞复发。

2.米尔扎等 [2016]

3.Cowden 综合征和 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征是由遗传性或新发 PTEN 致病性变异引起的常染色体显性遗传疾病。PTEN相关变形杆菌综合征和变形杆菌样综合征也是常染色体显性遗传疾病，但几乎总是由新发致病性变异引起。

管理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有巨脑-轴后多指-多小脑回-脑积水 (MPPH) 综合征的个体的疾病程度和需求，建议进行表 5中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）。

表 5：MPPH 综合征患者初步诊断后的推荐评估

系统/关注点	评估	评论
宪法	体格检查，特别注意头部大小 (OFC)
神经病学	由儿科神经科医生评估疑似癫痫发作	● 包括基线脑 MRI 和对髓母细胞瘤的仔细评估，包括弥散加权成像以区分发育不良小脑组织的早期肿瘤转化和早期考虑对可疑病例进行对比增强研究 ● 在存在脑积水和/或小脑扁桃体异位的情况下，进行全脊柱 MRI 以评估脊髓空洞症或空洞形成
胃肠道/ 喂养	喂养专家、营养师和胃肠病学家对咀嚼和吞咽困难和吞咽困难的证据进行喂养评估	根据需要考虑对胃管放置进行评估。
发展	发育评估	● 包括运动、适应性、认知和语音/语言评估 ● 早期干预/特殊教育评估
肌肉骨骼	根据需要转诊至骨科医生以治疗多指畸形
眼睛	眼科评估	评估视力异常
心血管	超声心动图	评估结构性心脏缺陷
内分泌	TSH 和游离 T4	评估甲状腺功能减退
	测量婴儿的葡萄糖水平。	评估低血糖的证据
	IGF1 和 IGFBP3 的测量	对生长受限或线性生长不良的 GHD 进行间接评估
泌尿生殖器	肾脏超声检查	评估结构性肾缺陷
遗传咨询	通过遗传学专业人士 ¹	告知受影响的人及其家人 MPPH 综合征的性质、MOI 和影响，以促进医疗和个人决策
家庭支持和资源	评估需求： ● 社区或在线资源，例如家长对家长； ● 父母支持的社会工作参与； ● 家庭护理转诊。

GHD = 生长激素缺乏症；MOI =继承方式；OFC = 枕额周长

1.医学遗传学家、认证遗传咨询师、认证高级遗传护士

治疗表现

表 6：MPPH 综合征个体表现的治疗

表现/关注	治疗	注意事项/其他
神经外科并发症（脑积水和小脑扁桃体异位）	神经外科转诊： ● 快速扩大的OFC ● 阻塞性脑积水 ● ↑颅内压的症状 ● 进行性或有症状的 CBTE 或 Chiari 畸形	脑积水的早期治疗可能↓ 进行性 CBTE 的风险，但缺乏确定最合适的神经外科治疗的数据。
喂养困难	● 与喂养专家和/或胃肠病学家一起评估 ● 根据需要调整饮食和/或放置胃造口管 ● 吞咽困难的言语治疗
癫痫	由经验丰富的神经科医生进行标准化的 ASM 治疗	● 许多 ASM 可能是有效的；没有一种被证明对这种疾病特别有效。 ● 父母/看护人的教育 ¹
DD/ID	见发育迟缓 /智力残疾管理问题。
多指	每个骨科医生的手术治疗
眼科受累	每个眼科医生的治疗
眼科受累	视觉服务	● 儿童：通过早期干预计划和/或学区 ● 成人：转诊至低视力诊所和/或社区视力服务
中枢视力障碍	无特殊处理	促进视觉发育的早期干预计划
心脏异常	每位心脏病专家和心胸外科医生的治疗
甲状腺异常	每位内分泌科医生的治疗
肾脏异常	每位肾脏科医生的治疗
髓母细胞瘤	每位神经肿瘤科医生的治疗
家庭/社区	● 确保适当的社会工作参与，将家庭与当地资源、喘息和支持联系起来。 ● 协调护理以管理多个专科预约、设备、药物和用品。	● 对参与姑息治疗和/或家庭护理的需求进行持续评估 ● 考虑参加适应性运动或特奥会。

ASM = 抗癫痫药物；CBTE = 小脑扁桃体异位；DD/ID = 发育迟缓/智力障碍；OFC = 枕额周长

1.对父母/看护人进行有关常见癫痫发作的教育是适当的。有关诊断为癫痫儿童的非医疗干预和应对策略的信息，请参阅癫痫基金会工具箱。

发育迟缓/智力残疾管理问题

以下信息代表美国发育迟缓/智力障碍人士的典型管理建议；标准建议可能因国家/地区而异。

年龄 0-3 岁。建议转诊至早期干预计划以获得职业、身体、言语和喂养治疗以及婴儿心理健康服务、特殊教育者和感觉障碍专家。在美国，早期干预是一项联邦政府资助的计划，在所有州都可以使用，提供家庭服务以满足个人治疗需求。

年龄3-5岁。在美国，建议通过当地公立学区进行发展学前教育。在安置之前，会进行评估以确定所需的服务和治疗，并为那些根据既定的运动、语言、社交或认知延迟而符合条件的人制定个性化教育计划 (IEP)。早期干预计划通常有助于这种过渡。发育学前班以中心为基础；对于因病情太不稳定而无法就诊的儿童，提供居家服务。

老少皆宜。建议咨询发育儿科医生，以确保适当的社区、州和教育机构（美国）的参与，并支持父母最大限度地提高生活质量。需要考虑的一些问题：

个性化教育计划 (IEP) 服务：
- IEP 为符合条件的儿童提供专门设计的指导和相关服务。
- IEP 服务将每年进行审查，以确定是否需要进行任何更改。
- 特殊教育法要求参与 IEP 的儿童在学校可能处于限制最少的环境中，并在适当的时间和地点尽可能多地纳入普通教育。
- 视力和听力顾问应该是孩子 IEP 团队的一员，以支持获取学术材料。
- IEP 中将提供 PT、OT 和语音服务，前提是需求会影响孩子获得学术材料的机会。除此之外，可以考虑根据受影响个体的需求进行私人支持疗法。关于治疗类型的具体建议可以由发育儿科医生提出。
- 当孩子进入青少年时期时，应讨论过渡计划并将其纳入 IEP。对于接受 IEP 服务的人，公立学区必须提供服务直到 21 岁。
504 计划（第 504 条：禁止基于残疾的歧视的美国联邦法规）可以考虑为那些需要住宿或修改的人考虑，例如前排座位、辅助技术设备、教室抄写员、课间额外时间、修改作业和放大的文本。
建议注册发育障碍管理局 (DDA)。DDA 是一家美国公共机构，为合格的个人提供服务和支持。资格因州而异，但通常由诊断和/或相关的认知/适应性障碍决定。
收入和资源有限的家庭也可能有资格为其残疾子女获得补充保障收入 (SSI)。

运动功能障碍

粗大运动功能障碍

建议进行物理治疗以最大限度地提高活动能力并降低迟发性骨科并发症（如挛缩、脊柱侧弯、髋关节脱位）的风险。
根据需要考虑使用耐用的医疗设备和定位装置（例如，轮椅、助行器、浴椅、矫形器、自适应婴儿车）。

精细运动功能障碍。对于影响适应功能的精细运动技能困难，如喂养、梳洗、穿衣和写作，建议进行职业治疗。

沟通问题。考虑为有表达语言困难的个人评估替代交流方式（例如，增强和替代交流 [AAC]）。AAC 评估可由具有该领域专业知识的语言病理学家完成。评估将考虑认知能力和感觉障碍，以确定最合适的沟通方式。AAC 设备的范围可以从低技术（如图片交换通信）到高科技（如语音生成设备）。与流行的看法相反，AAC 设备不会阻碍语音的口头发展，而是支持最佳的语音和语言发展。

监测

鉴于报告患有 MPPH 综合征的个体数量有限，因此不存在正式的监测指南。

表 7：MPPH 综合征患者的推荐监测

系统/关注点	评估	频率
神经病学	● 评估与儿科神经科医生 ● 脑积水和/或小脑扁桃体异位的脑 MRI	● 出生 ‒ 2 岁：每 6 个月 ● 2-6岁：每年 ● 年龄 > 6 岁：脑部 MRI 的频率基于先前的结果和临床发现，特别是呼吸暂停或其他异常呼吸模式、头痛、步态变化或其他神经系统问题。注意：推荐的脑部 MRI 频率是临时的。
神经病学	● 根据临床指示监测那些癫痫发作。 ● 评估新的表现，包括癫痫发作、语气变化、mvmt 障碍。	每次访问
髓母细胞瘤的风险	仔细评估髓母细胞瘤后颅窝的连续脑成像	考虑每 6 个月进行一次脑成像，以了解髓母细胞瘤风险。
喂食	● 测量生长参数。 ● 评估口服摄入的营养状况和安全性。	每次访问
发展	监控发展进度和教育需求。	每次访问
发展	与发育儿科医生一起评估	每年和/或根据需要
眼睛	眼科评估	每年和/或根据需要
内分泌	低血糖、GHD 和/或甲状腺问题的内分泌评估	根据内分泌专家的建议
家庭/ 社区	如果出现新问题（例如计划生育），评估家庭对社会工作支持（例如姑息/暂托护理、家庭护理、其他当地资源）、护理协调或后续遗传咨询的需求。	每次访问

GHD = 生长激素缺乏症

评估有风险的亲属

有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的疗法

在美国和欧洲的临床试验注册中心搜索ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况；它并非旨在解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，或替代与遗传学专业人士的咨询。—ED。

遗传方式

MPPH 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，通常由新发致病性变异引起。

对家庭成员的风险

先证者的父母

几乎所有患有 MPPH 综合征的个体都因从头胚系 AKT3、 CCND2或 PIK3R2 致病性变异而患有该疾病。PIK3R2和 AKT3的体细胞嵌合致病变异已在少数 MPPH 综合征患者中报告 [ Mirzaa et al 2015 , Alcantara et al 2017 ]。
迄今为止，已在一个家庭中报告了PIK3R2致病性变异从受影响的杂合父母垂直传播给几个受影响的孩子 [ Mirzaa et al 2015 ]。
同胞中 MPPH 综合征的复发和未能检测到从父母血液样本中分离的 DNA 中的致病性变异在三个家庭中提示了父母生殖系嵌合体 [ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020 ]。
对先证者父母的评估建议包括对先证者中发现的致病性变异进行分子遗传学检测，以及包括测量头部大小在内的基线神经系统评估。
如果先证者中鉴定出的致病性变异在父母和父母身份测试中均未鉴定出生物学母性和亲子性，则先证者很可能具有从头致病性变异。
另一种可能的解释是亲代种系（或体细胞和种系）嵌合体[ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020 ]。MPPH 综合征相关致病性变异体细胞和种系嵌合体的父母可能受到轻微/最小影响。
注意：亲本白细胞 DNA 的检测可能无法检测到所有体细胞嵌合体，也不会检测到仅存在于生殖细胞中的致病变异。

先证者的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

如果先证者的父母受到影响和/或已知在先证者中发现了致病性变异，则同胞的风险为 50%。虽然同一家族内可能存在表型变异，但所有遗传致病变异的同胞都将具有 MPPH 综合征的特征。
如果先证者中发现的AKT3、 CCND2或 PIK3R2致病性变异不能在父母任一方的白细胞 DNA 中检测到，则同胞的风险略高于一般人群（但尚不清楚），因为可能亲本生殖系嵌合体；需要进一步的数据来确定同胞的复发风险[ Rivière et al 2012 , Mirzaa et al 2015 , Szalai et al 2020]。

先证者的后代

具有种系AKT3、 CCND2或 PIK3R2 致病性变异的个体的每个孩子都有 50% 的机会遗传到该致病性变异。
MPPH 相关的致病性变异（即致病性变异被认为是在多细胞胚胎的一个细胞受精后发生）传播给具有体细胞嵌合体的个体的后代的风险预计低于 50%。

其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的状况：如果父母有种系 AKT3、CCND2或PIK3R2 致病性变异，则父母的家庭成员可能处于危险之中。

相关遗传咨询问题

家庭计划

确定遗传风险和讨论产前/ 植入前基因检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
向受影响个体的父母提供遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

DNA银行。因为将来检测方法和我们对基因、致病机制和疾病的理解可能会有所提高，所以应该考虑从尚未确认分子诊断的先证者中提取 DNA（即，致病的致病机制是未知）。

产前检测和胚胎植入前基因检测

一旦在受影响的家庭成员中鉴定出与 MPPH 综合征相关的致病变异，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测，并对 MPPH 综合征进行植入前基因检测。

对于产前检查的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在观点差异。虽然大多数中心将使用产前检测视为个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子遗传学

分子遗传学和 OMIM 表中的信息可能与 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 6：MPPH 综合征：基因和数据库

基因	染色体位点	蛋白质	HGMD	临床变量
AKT3	1q43-q44	RAC-γ 丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶	AKT3	AKT3
CCND2	12p13 .32	G1/S 特异性 cyclin-D2	CCND2	CCND2
PIK3R2	19p13 .11	磷脂酰肌醇 3-激酶调节亚基 β	PIK3R2	PIK3R2

数据来自以下标准参考文献：来自HGNC 的基因；来自OMIM 的染色体基因座；来自 UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，请单击此处。

表 7：MPPH 综合征的 OMIM 条目（在 OMIM 中查看全部）

123833	细胞周期蛋白 D2；CCND2
603157	磷脂酰肌醇 3-激酶，调节亚基 2；PIK3R2
603387	巨脑-多小脑-多指-脑水肿综合征1；MPPH1
611223	AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 3；AKT3
615937	巨脑 - 多小脑 - 多指 - 脑水肿综合征 2; MPPH2
615938	巨脑 - 多小脑 - 多指 - 脑水肿综合征 3；MPPH3

分子发病机制

AKT3、CCND2和PIK3R2编码磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶 (PI3K)-蛋白激酶 B (AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 通路中的关键蛋白，这是与关键细胞相关的主要信号通路功能包括蛋白质合成、代谢、细胞周期、存活、生长和增殖 [ Engelman et al 2006 , Vanhaesebroeck et al 2012 ]。

通路内这些基因和其他基因（包括PIK3CA和MTOR ）的致病性功能增益变异与一系列弥漫性和节段性脑发育障碍相关，包括巨脑畸形、半巨脑畸形、多小脑回和局灶性皮质发育不良 [ Mirzaa & Poduri 2014 ] .

AKT3 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是磷脂酰肌醇 3,4,5-三磷酸 (PIP3) 的主要靶标。PIK3R2编码 PI3K 酶复合物的 β 调节亚基，这是一种磷酸化磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸的激酶复合物，以产生 PIP3。PIP3 与 AKT 复合物的结合导致多个下游 PI3K-AKT-MTOR 靶标的磷酸化，包括 MTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）本身。

CCND2 是一种介导细胞周期 G1-S 转换的蛋白质，是 PI3K-AKT-MTOR 通路的下游靶标之一 [ Engelman et al 2006 , Mirzaa et al 2014 ]。

发病机制。功能增益

表 8：MPPH 综合征：基因特异性实验室注意事项

基因 ¹	特别考虑
AKT3	可能会出现嵌合遗传变异（包括 AKT3基因座的拷贝数异常）。
PIK3R2	可能会出现镶嵌遗传变异。

表 1中的基因按字母顺序排列。

表 9：MPPH 综合征：基因的显着致病变异

基因	参考序列	DNA核苷酸变化	预测的蛋白质变化	评论 [参考]
AKT3	NM_005465 .7 NP_005456 .1	c.1393C>T	p.Arg465Trp	最常见的 MPPH-assoc致病性变异[ Alcantara et al 2017 ]
PIK3R2	NM_005027 .4 NP_005018 .2	c.1117G>A	p.Gly373Arg	最常见的PIK3R2 致病性变异[ Rivière et al 2012 , Nakamura et al 2014 , Mirzaa et al 2015 , Terrone et al 2016 ]。

表中列出的变体由作者提供。GeneReviews工作人员尚未独立验证变异的分类。

GeneReviews遵循人类基因组变异协会 ( varnomen .hgvs.org ) 的标准命名约定。有关命名法的说明，请参阅快速参考。

癌症和良性肿瘤

AKT3是几种散发性肿瘤（包括黑色素瘤、神经胶质瘤和卵巢癌）的关键调节剂，这些散发性肿瘤在没有任何其他 MPPH 综合征发现的情况下发生。跨越AKT3所有功能域的体细胞致病性功能获得性错义变体在癌症体细胞突变目录 ( COSMIC )中的各种肿瘤中可见。AKT3中的这些体细胞变异体不存在于种系中；因此，这些肿瘤的易感性是不可遗传的。

CCND2。在没有任何其他 MPPH 综合征发现的情况下发生的散发性肿瘤（包括卵巢和睾丸肿瘤）显示出 CCND2 的高水平表达。CCND2 在星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中也过表达 [ Parry & Engh 2012 , Koyama-Nasu et al 2013 ]。重要的是，三个具有MPPH或CCND2 致病性变异的个体发展为髓母细胞瘤 [ Osterling et al 2011 ; Hadzipasic 等人 2021；作者，未发表的数据]暗示了因果关系。

PIK3R2。PIK3R2的体细胞致病性功能获得变异发生在散发性肿瘤中，特别是在没有任何其他 MPPH 综合征发现的子宫内膜癌中。这些体细胞PIK3R2变体不存在于种系中；因此，这些肿瘤的易感性是不可遗传的。

(责任编辑：佳学基因)

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