【佳学基因检测】肿瘤基因检测如何评价多种突变从而优化靶向药物的选择?
通过靶向药物基因检测预测靶向治疗效果的的分子生物标志物已经彻底改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断和治疗。迄今为止,与靶向治疗相关的非小细胞肺癌(NSCLC)中所有致癌基因驱动的预测生物标志物都是单个的基因重排或突变。然而,METGCN的增加是不断量化的。因此,“阳性”的标准应当发生变化。例如,MET-to-CEP7比率的或每个细胞的平均GCN(直接使用FISH测量)或通过NGS生物信息学平台测量的GCN的截至值不同。尽管通过靶向药物基因检测后,具有高水平MET扩增的非小细胞肺癌(NSCLC)对克唑替尼有效果,但是用作MET抑制剂从而产生有益效果的基因检测标准仍在不断优化中。
在肿瘤精准用药基因解码中,在基因检测确定具有高MET扩增(MET与CEP7比率≥4)的患者中,克唑替尼治疗具有有临床意义的抗肿瘤活性,ORR为38%(95%CI:18-62),中位时间-反应时间为8.0周(范围:7.6-9.1),中位DOR为5.2个月(范围:3.3-25.8),中位PFS为6.7个月(95%CI:3.4-9.2)。这些结果与使用不同的检测MET扩增的基因检测方法,所获得MET扩增非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用选择性METTKI卡马替尼的治疗效果是一致的。
佳学基因目前采用的分析还能够比较MET扩增检测方法及其临床相关性。排除不符合完整质量控制标准(n=2)的肿瘤组织样本,通过采用MET与CEP7的比率大于或等于1.8或者是METGCN大于或等于6,不同MET扩增基因检测之间的任何阳性水平具有一致性17个样本中具有15个(88.2%)。两名未通过NGS进行MET扩增的患者的组织均具有低MET扩增(MET与CEP7的比率为1.98和2.07)。然而,确切的扩增水平之间的相关性是可变。在有可用NGS数据的6名治疗有效的患者中,3名通过FISH基因检测是高度MET扩增(比率≥4),通过NGS的GCN为21、23和16(后者同时具有MET外显子14改变),3名具有较低的MET/CEP7比率(2.2-3),GCN为10、9和6(后者同时有MET外显子14改变)。尽管MET扩增的患者同时发生MET外显子14基因突变可能会混淆反应,但在没有同时发生MET外显子14改变的MET扩增非小细胞肺癌(NSCLC)患者中观察到对克唑替尼的反应。
先前接受厄洛替尼治疗的高MET扩增组中的三名患者具有EGFR激活突变。这些患者对克唑替尼没有反应,治疗时间最短。这一观察结果与MET扩增是对EGFR TKI耐药的次要驱动因素一致,在这种情况下需要联合治疗才能获得治疗效果。最近,MET扩增已被确定为第二代ALK TKI艾乐替尼耐药的次要驱动因素,克唑替尼(一种双重ALK/MET抑制剂)比卡马替尼(一种特定的MET抑制剂)在更大程度上克服了这一点。
佳学基因检测曾经指出,其他已知的非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤驱动基因被分配到低扩增组和中等扩增组。一名患者各有一个并发KRAS G12C突变和一个并发BRAF G469A激活突变,两者都有客观进展的BOR和克唑替尼治疗持续时间少于2个月,这表明这些是这些患者的主要致癌驱动因素。当排除这些患者时,NGS检测到的MET扩增患者的ORR较高(40.0%对54.5%)。在小样本量的限制下,这些数据表明,具有较高水平MET扩增的非小细胞肺癌的患者没有并发的肿瘤驱动基因,从克唑替尼治疗中获得最大的临床治疗效果。
肿瘤基因解码基因检测也在不断反思每一个分析的局限性。相对较小的样本量导致MET扩增组之间ORR的CI重叠。此外,虽然FISH的MET-to-CEP7比率与NGS的MET GCN之间存在一致性,但这并不是绝对的。此外,如前所述,在排除3名具有EGFR激活突变的患者后,尽管中位PFS表明该组有临床效果,但10名具有高MET扩增的患者没有客观反应,这表明高MET与CEP7比率并不总能保证客观反应.与此数据和之前的数据一致,MET与CEP7的比率比单独的GCN更好地识别潜在的真正MET驱动的非小细胞肺癌(NSCLC)状态,当GCN定义MET阳性时,卡马替尼治疗的ORR仅为29%大于或等于10。由于克唑替尼减少了颅内活动而不是颅外活动,基因解码过程中质疑这10名无反应者是否主要是由于中枢神经系统进展所致。然而,只有其中之一的考虑因素
本文关键词:
非小细胞肺癌,MET扩增,靶向药物,作用靶点,TKI,EGFR突变,MEG/CEP7比率,GCN
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