【佳学基因检测】非小细胞肺癌选择艾乐替尼靶向药物的基因检测方法

根据《呼吸系统疾病的统计数据》，非小细胞肺癌 (NSCLC)在肺癌中占80%，是全世界死亡的主要原因。非小细胞肺癌的5年生存率约为23%，晚期疾病生存率约为6%。对非小细胞肺癌患者的高质量诊断和治疗存在巨大需求。肺癌的致病基因鉴定基因解码表明至少有以下几种癌基因参与非小细胞肺癌疾病的发生：表皮生长因子受体 ( EGFR)、 B-Raf (BRAF)、间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶 ( ALK)、 MET 原癌基因(MET)和 c-ros 癌基因 1 (ROS1 )。特别是，间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶 ( ALK ) 基因的重排或融合于 2007 年首次被确定为肺癌的驱动因素。它在癌症中以与其他伴侣基因易位的形式过度表达，导致癌基因融合。尽管ALK重排发生在约 5% 的非小细胞肺癌中，但最近已证实它在肺癌患者中具有强大的转化作用。而且肿瘤850精准用药基因检测可以检测ALK突变。在得到基因检测结果后，用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，在过去十年中已开发出四种抑制剂：克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼。其中，艾乐替尼因其具有最佳临床疗效和安全性的潜力而被认为是一种最佳治疗药物。

在肺癌精准用药基因解码出现之前，肿瘤的临床用药两种主要方法来诊断非小细胞肺癌中的突变：荧光原位杂交 (FISH) 基因检测和免疫组织化学 (IHC)。在基因解码基因检测被领先的实验室和研究性医院可以后，这些方法在临床实验室中仍然被广泛使用，但是分子基因检测得到了快速发展。FISH 是诊断非小细胞肺癌的参考标准测试，是唯一经过验证的方法。然而，在所需的技术技能、高成本和确保足够的肿瘤细胞方面存在局限性。IHC 是 FISH 的替代方案，由于其卓越的性能和成本效益优势，正在临床领域得到更多的应用。此外，在临床研究中，低容量活检和细针穿刺 (FNA) 中的 IHC 测试显示出极好的结果，证明是比 FISH基因检测更好的方法。使用 IHC方法筛查ALK阳性 NSCLC 患者的设备通常包括 FDA 批准的“VENTANA ALK (D5F3) CDx Assay (VENTANA Medical Systems, Inc., Oro Valley, AZ, USA)”。它定性检测待治疗的非小细胞肺癌患者福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 样本中的ALK蛋白。此外，VENTANA 提供了良好的性能，可以无缝检测ALK重排。

分析方法可能因样品类型而异。最近的一篇基因检测临床研究文章为组织学和细胞学标本提供了诊断建议。细胞学样本的免疫细胞化学 (ICC) 分析是无法手术的非小细胞肺癌患者的唯一诊断方法。ALK免疫细胞化学 (ICC) 分析所需的最小肿瘤细胞数量为 200 个。在一项研究中，ALK FISH 和ALK免疫细胞化学 (ICC) 之间的相关性很强（93.6%）， ALK ICC的阴性预测值很高（95%）。由于ALK重排在肺癌中很少见，因此大多数样本都是阴性的。因此，ALK免疫细胞化学 (ICC) 高阴性预测值对ALK检测特别有用，因为它可用于以相对较高的置信度筛选大多数阴性样本。随着微创诊断方法的进步，免疫细胞化学 (ICC) 正在增加对细胞学标本中生物标志物诊断的需求。最近的方法包括逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 基因检测和下一代测序 (NGS)基因检测。RT-PCR基因检测是一种使用特异性融合引物检测ALK的快速简便的检测方法。此外，不存在主观分析偏差，这适用于难以应用 FFPE 样本的患者的细胞学分析 。然而，对复杂核糖核酸 (RNA) 预处理的需求可能会限制临床应用。NGS基因检测可以分析有限数量的组织样本，并且可以同时识别多个致癌基因驱动基因的突变。两种检测都具有良好的灵敏度：IHC 83–100% (D5F3)、93–100% (5A4) 和 NGS 85–100%。然而，这需要具有较高比例的肿瘤细胞的样本，并且具有需要很长时间才能获得数据。

IHC 和 NGS 分析方法的比较

 

	免疫组化	新一代测序
描述	通过抗原抗体反应检测一种以上位于组织、膜、细胞质和核分子（抗原）上的抗原	对样本中存在的所有 DNA 片段进行大规模并行测序
优点	1. 应用固定组织 (FFPE)样本 2. 生物标志物评估领域最自动化的测试 3. 新抗体有出色灵敏度 （D5F3 83–100%，5A4 93–100%） 4. 低成本	1. 可以识别可靶向的分子异常 2. 能够在短时间内检测出多种分子异常 3. 出色的检测灵敏度（85-100%）
坏处	由于在区分ALK蛋白的精确表达方面存在限制，需要进行额外的测试	1. 昂贵的成本 2. 异常突变情况下分子谱的复杂性增加

传统的非小细胞肺癌治疗包括化疗，对相同的疾病采用相同的治疗。相反，精准医学的治疗涉及选择基于生物标志物的治疗方法，包括伴随诊断测试。伴随诊断 (CDx) 检测基因位点、遗传性生物标志物以诊断药物是否对患者有效。基因解码的独特优点是帮助了解肿瘤的病理生理学，从而能够根据对药物的预期反应和潜在预后对患者进行分层以接受靶向药物。最近，随着分子基因治疗成为可能，药物开发和靶向治疗已经开始。在接下来的十年中，伴随诊断测试有望彻底改变药物发现和开发过程，并通过定制现有和新疗法的选择来个性化医疗方案。识别能够实现个体化治疗的基因修饰正在改变非小细胞肺癌诊断与治疗。NSCLC的准确诊断对于这些治疗的开发和应用是必要的。因此，伴随诊断测试的临床有效性对于为非小细胞肺癌患者提供治疗策略至关重要。

佳学基因对伴随诊断对靶向抗癌药物的安全性和耐受性的影响进行了系统的临床研究数据分析。使用伴随诊断的靶向抗癌药物显示出较低的毒性率和 PFS 的改善，证实伴随诊断是一种可行的选择。肿瘤基因解码的一个小组通过系统评价和荟萃分析，以研究ALK免疫组织化学在 非小细胞肺癌患者中的诊断准确性。通过分析 FISH 和 IHC 之间的性能和一致性，确定了相关性，证明 IHC 与 FISH 具有很强的一致性，具有较高的诊断准确性。肺癌靶向用药还评估了 IHC 检测ALK的诊断准确性和临床价值。分析证实，IHC具有优异的灵敏度和特异性，是一种简单、快速的ALK检测方法。

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