【佳学基因检测】如何使用基因检测更好地使用靶向药物：贝伐单抗诱导的高血压

贝伐单抗（Avastin®，Genentech/Roche）是一种血管生成抑制剂，在美国被批准用于治疗转移性结直肠癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌、复发性胶质母细胞瘤、晚期宫颈癌和铂耐药卵巢癌患者。在欧盟和其他非美国国家，贝伐单抗也被批准用于治疗转移性乳腺癌，并在2008年至2011年间在美国被批准用于此适应症。贝伐单单抗通常每2或3周静脉注射5-15毫克/千克（Genentech，Inc.，2016）。在已批准适应症的标准化疗方案中添加贝伐单抗可显著提高总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）和/或总有效率。 贝伐单抗是一种重组人源化单克隆免疫球蛋白（Ig）G1抗体，与人血管内皮生长因子-a（VEGF）的所有亚型和生物活性蛋白水解片段结合，对正常血管生成和肿瘤血管生成都至关重要。该抗体在六个互补决定区中包含具有诱变小鼠对应物残基的人类框架区。贝伐单抗通过中和VEGF，阻止内皮细胞上VEGF酪氨酸激酶受体VEGFR1和VEGFR2的激活。贝伐单抗的抗肿瘤作用主要归因于抑制VEGFR2介导的血管生成，减缓新血管的生长，有效切断肿瘤的氧气和营养供应。抑制VEGF信号还通过降低肿瘤间质液压力和减少无功能肿瘤血管的数量来改善细胞毒性药物的释放。

贝伐单抗最严重的不良反应是胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症以及出血（Genentech，Inc.，2016）。其他常见的主要药物不良反应包括血栓栓塞、蛋白尿和高血压（HTN）。高血压（HTN）是动脉血压（BP）持续升高，通常无症状，但未经管理的高血压（HTN）可导致心血管并发症。贝伐单抗也报告了的伴有脑病的高血压危象和蛛网膜下腔出血。

为了通过基因检测更好的使用肿瘤靶向药物贝伐单抗，佳学基因靶向药物基因解码总结了贝伐单抗诱导的HTN的临床表现，并概述了通过药理学和遗传学方法发现的这种毒性的拟议机制和生物标记物。

贝伐单抗诱导的高血压（HTN）通常按国家癌症研究所的不良事件通用术语标准（CTCAE）（国家癌症研究院，2010）定义的1-5分进行评估，3-4级被视为高级别高血压（HTN）。值得注意的是，1-4级高血压的定义随着CTCAE的每个版本而变化，在比较不同时期的发病率和生物标志物基因检测位点研究时需要考虑。在接受贝伐单抗治疗的患者中，高达36%的患者出现了各种程度的高血压（HTN）。据佳学基因肿瘤850精准用药基因解码，重度高血压（HTN）的发病率为1.8%至22%，高达1%的事件为4级（欧洲药物管理局，2017）。在对20项II期和III期临床试验的荟萃分析中，贝伐单抗被报告将高等级HTN的风险增加5.28倍。乳腺癌和结直肠癌以及多种适应症试验的其他大数据析也报告了类似的结果。

接受贝伐单抗后血压升高的时间各不相同，但在第一个治疗周期内经常观察到。毒性似乎是剂量依赖性的，据报道，接受高剂量治疗的患者的各级高血压（HTN）风险增加了7.5倍(≥ 与接受低剂量（<10 mg/kg）贝伐单抗的患者相比，10 mg/千克）贝伐单的患者增加了3倍。在同大数据分析中，8.7%的低剂量患者和16.0%的高剂量患者出现3级高血压（HTN）。高血压（HTN）的发展也与贝伐单抗的累积剂量有关，而其他研究表明没有剂量效应。无论如何，在低剂量下仍能持续观察到高级别高血压（HTN）。

高血压（HTN）在使用其他VEGF途径抑制剂治疗期间也会发生，包括结合VEGF的可溶性诱骗受体aflibercept和小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如舒尼替尼、索拉非尼、帕佐帕尼、阿西替尼、雷戈拉非尼和西地拉尼。在使用VEGFR TKIs治疗期间，所有级别的高血压（HTN）的发生率在15%到67%之间，在使用更有效的抑制剂（如阿昔替尼、雷戈拉非尼和塞地拉尼）治疗期间观察到更高的发生率，其中3-4级HTN的发病率高达43%。效力和高血压（HTN）发生率的相关性表明高血压（HTN）主要是VEGF抑制的靶向效应。

VEGF抑制剂诱导的高血压（HTN）的基线临床风险因素尚未确定，但先前存在的高血压（HTN）一直被证明与治疗相关高血压（HTN）的发展直接相关。年龄(≥ 60岁）和体重指数(≥ 25）也与抗血管内皮生长因子治疗诱导的血压升高有关。其他风险因素可能包括糖尿病或空腹血糖水平高、心血管疾病既往史或家族史、血脂异常、肾病、亚临床器官损害和吸烟。肿瘤类型也有一定作用，据报道，肾细胞癌和乳腺癌患者中贝伐单抗诱发高血压（HTN）的风险最高。

建议所有接受贝伐单抗治疗的患者每两到三周进行一次血压监测。建议出现高血压（HTN）或血压较基线显著升高的患者开始降压治疗，对当前的降压治疗进行滴定以更好地控制，或添加其他药物。研究表明，即使在危及生命的脑病病例中，早期开始抗高血压治疗也可以减少并发症，并在继续贝伐单抗治疗的同时预防或减少高血压（HTN）。贝伐单抗在无法控制的重度高血压（HTN）患者中暂时停用，在出现高血压危象或高血压脑病时停用，不建议减少剂量（Genentech，Inc.，2016）。停用贝伐单抗后，血压通常会恢复到治疗前水平（Maitland等人，2010年）。

血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、β受体阻断剂和钙通道阻断剂均常用于治疗血管生成抑制剂诱导的高血压（HTN）。没有任何特定的抗高血压药物能够更好地控制贝伐单抗诱导的高血压（HTN），尽管有不同类别的药物被提议或建议作为一线治疗，主要用于其他相关作用。例如，建议使用ACE抑制剂治疗蛋白尿（也由贝伐单抗引起），同时注意不要使用钙通道阻滞剂硝苯地平，硝苯地平已被证明可诱导VEGF分泌。也有报道称，长效口服硝酸盐可以成功地将对ACE抑制剂和钙通道阻滞剂联合治疗无效的高血压（HTN）患者的血压恢复到基线水平。

基因检测如何指导降低肿瘤靶向药物贝伐单抗的副作用

靶向药物用药指导基因解码的研究表明，VEGFA、KDR、SV2C和FIP200中的单核苷酸多态性与贝伐单抗诱导的高血压（HTN）的发生率显著相关，EGLN3、EGF和WNK1中的单氨酸多态性与毒性适度相关。然而，其中一些研究结果的作用方向不一致，并且没有在多个研究中一致地复制相关性，也没有用机制研究验证相关性。早期的CTCAE HTN 3级标准阈值较低，主要依赖于主观解释，这可能导致使用CTCAE等级作为表型的研究中出现不同的病例定义和虚假关联。鉴于原发性高血压（HTN）的复杂性，导致贝伐单抗诱导的HTN的遗传结构也可能是多基因的。因此，进一步的药物遗传学研究，理想情况下具有更定量、标准化的表型，有必要在其他队列中进行，以扩展这些现有发现。可能需要跨多个研究进行荟萃分析，以克服大多数临床研究人群固有的样本量限制。所有临床风险因素和报告的风险基因位点对贝伐单抗诱导的高血压（HTN）的聚集效应和相互作用也应在更大的人群中进行检查。最后，有必要进行功能研究，为贝伐单抗诱导HTN的机制中任何相关变体的参与提供证据。基因检测将使靶向药物的效果更好，副作用更好的得到控制

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