【佳学基因检测】疑似早发性系统性红斑狼疮患者的临床表现及基因检测分析

 

系统性红斑狼疮的基因检测及鉴别诊断

背景

系统性红斑狼疮 (SLE) 很少在 5 岁之前被诊断出来。那些在非常年轻时发病的人被预测为具有更高的遗传风险和更严重的表型。儿科系统性红斑狼疮鉴别诊断标准探索学术研讨组进行了全外显子组测序，以调查 5 岁前满足 2012 年 SLICC SLE 分类标准的患者的遗传病因和临床表现。

案例展示

在台湾一家三级医疗中心定期随访的 184 例儿童发病 SLE 患者中，其中 7 例 (3.8%) 发病≤ 5 岁，进行特征回顾和基因分析。与老年发病相比，5岁以前发病的病例更容易出现增殖性肾小球肾炎、肾血栓性微血管病、神经精神障碍和发育迟缓。在 3 中确定了致病的遗传病因。除了丰富的自身抗体外，具有纯合TREX1 (c.292_293 ins A) 突变的患者出现冻疮样皮肤损伤、外周痉挛、内分泌病和多次侵袭性感染。SLC7A7患者(c.625 + 1 G > A) 突变患有严重的肾小球肾炎，伴有全屋肾小球沉积以及高氨血症、代谢性酸中毒和偶发性意识障碍。另外两个病例在狼疮相关基因C1s、C2、DNASE1和DNASE1L3中存在变异，另一个与CFHR4 相关。尽管符合狼疮的分类标准，但许多患者需要常规治疗以外的治疗。

结论

在相当大比例的疑似早发性 SLE 患者中发现了遗传病因和狼疮模拟物。详细的临床评估和基因检测对于量身定制的护理和个性化治疗非常重要。

关键词： 系统性红斑狼疮，儿童狼疮，类狼疮，遗传研究，TREX1，SLC7A7

 

介绍

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，临床表现多样。这种疾病的特点是免疫失调和产生针对自身抗原的自身抗体，几乎可以影响任何组织或器官系统。迄今为止，尚无 SLE 的诊断标准 。为了便于怀疑狼疮并比较其他自身免疫性疾病，自 1972 年开始制定 SLE 分类标准，随后在 1982 年、1997 年、2012 年和 2019 年进行了修订 。由于 SLE 的诊断主要依赖于临床和血清学线索，狼疮的诊断可能具有挑战性，尤其是在那些具有非典型表现和极端表型的患者中。

育龄妇女通常易患 SLE。5 岁前发病相对少见 。根据台湾一项全国性研究，5 岁以下 SLE 的患病率低于 5/100,000 。Webb 等人通过大规模多种族 SLE 队列研究，已知遗传、激素和环境因素都会导致疾病发展。发现儿童期狼疮的发病是由较高的遗传风险预测的，并且与更严重的表型有关 。此外，考虑到“单基因狼疮”和一些“SLE 模仿者”的早发性，可能需要特别注意和额外的检查，以帮助诊断学龄前儿童的狼疮。7 ]。几十年来，全外显子组测序 (WES) 和全基因组测序有助于识别与 SLE 相关的具有高外显率的狼疮模拟物和罕见的单基因变异 。识别早发性狼疮或狼疮模拟患者的致病突变可能为了解发病机制提供重要见解并改善个性化治疗 。

为探索台湾疑似早发性 SLE（年龄 ≤ 5 岁）和类似狼疮的患者的临床表现和致病突变，WES 对可能导致狼疮的基因进行了特别关注。还仔细审查了患者的临床特征和治疗反应。

 

患者和方法

学习科目

2012 年 1 月至 2019 年 12 月期间，184 名儿童期发病的 SLE (cSLE) 患者在台湾三级医疗中心长庚纪念医院的儿科过敏、哮喘和风湿病科定期接受随访。发病的平均年龄为 12.9 ± 2.8 岁，其中 164 人为女性（89.1%）。其中，7例（3.8%）起病≤5岁，进行详细特征回顾和遗传分析。所有病例均符合 2012 年系统性狼疮国际合作诊所 (SLICC) 诊断 SLE 的标准 。

遗传分析

从外周静脉血样本中分离出基因组脱氧核糖核酸 (DNA)。WES 在 Biotools（台湾新北市）使用 Agilent SureSelect Human All Exon Kit 58 m (v6)（Agilent Technologies, Inc. Santa Clara, United States）进行外显子组捕获和 NovaSeq 6000 平台（Illumina, San Diego , CA) 用于大规模并行测序。原始图像分析和碱基调用是使用具有默认参数的 Illumina 的 Pipeline 进行的。使用 Burrows-Wheeler Aligner 将序列数据与参考人类基因组 (hg38) 进行比对，并使用 Picard 工具删除重复读数。结果显示平均深度为62.34倍，98.38%的目标被至少10倍的深度覆盖。儿科系统性红斑狼疮鉴别诊断标准探索学术研讨组使用基因组分析工具包进行重新排列和变异（SNP 和 InDel）检测。Annovar 用于对检测到的变化进行分类。在外显子组聚合联盟数据库和基因组聚合数据库中，均聚物长度 > 6（和同义替换）或常见（> 1%）的变异被过滤。使用 PolyPhen2、SIFT、DANN 和 CADD 计算致病性评分。特别关注报告的与狼疮相关的基因组，以确定可能的因果突变。当样本可用时，进行 Sanger 测序以确认来自患者 DNA 和亲本 DNA 的遗传变异。

案例展示

疑似早发性SLE（发病年龄≤5岁）7例，女性4例（57.1%），男性3例（42.9%）。患者均无近亲结婚，发病年龄为20～60个月。与老年发病的 cSLE 患者相比，5 岁前符合 SLE 分类标准的病例女性占主导地位的比例较低（57.1% vs 90.4%），更可能患有增殖性肾小球肾炎（71.4% vs 56.5%）、肾血栓性微血管病 (TMA) (28.6% vs 4.5%)、神经精神疾病 (57.1% vs 11.3%) 和发育迟缓 (FTT) (42.9% vs 4.0%)。疑似早发性 SLE 患者的临床表现和初步实验室检查结果总结于表中​​​

表1： 进一步讨论了可能有遗传病因的患者。

表1：疑似早发性系统性红斑狼疮患者的临床特征和实验室数据

 

缩写：SLE系统性红斑狼疮，F女，M男，SLICC系统性狼疮国际合作诊所，LN IV狼疮肾炎 4 类，ANA抗核抗体，抗 dsDNA抗双链 DNA 抗体，抗 Sm抗史密斯抗体，抗Ro抗Ro 抗体、抗La抗La 抗体、ANCA抗中性粒细胞胞浆抗体、抗RNP抗核糖核蛋白抗体、APL抗磷脂抗体、CNS中枢神经系统、TMA血栓性微血管病，GN肾小球肾炎，MMF霉酚酸酯，MPA霉酚酸，NA无资料，RR 参考范围

案例1

病例 1 是一名来自台湾和印度尼西亚联合家庭的 20 个月大的女孩，出现急性嗜睡。抵达后，她被发现患有 FTT、冻疮样皮肤损伤和外周痉挛的肌张力障碍姿势（图 2）。 1一个）。脑计算机断层扫描成像显示脑病伴脑白质营养不良（图 1）。 1乙）。系列实验室检查显示血小板减少、溶血性贫血、抗核抗体 (ANA) 阳性和高滴度抗可提取核抗体 (anti-ENA)，包括抗史密斯抗体 (anti-Sm)、抗核糖核蛋白抗体 (anti- RNP)、抗 Ro 抗体、抗 La 抗体、抗中性粒细胞胞质抗体 (ANCA) 和抗磷脂抗体 (APL)（表​​​

（表格1）。

1）。该患者最初接受低剂量皮质类固醇（约 0.5 mg/kg/天）治疗血小板减少症和溶血性贫血，但由于反应有限和吸入性肺炎，在一个月内迅速减少。

图1：病例1的临床特征和遗传分析。a冻疮性红斑狼疮病变位于第4脚趾腹侧和食指和拇指背侧。b脑部变化谱，包括脑 CT 显示脑病伴脑白质营养不良。c通过对患者及其父母的全外显子组测序对已识别的改变进行 Sanger 测序。d具有TREX1突变的病例 1 的家谱

由于她严重的神经系统缺陷、冻疮样皮疹和年轻，WES 和血浆干扰素-α (IFN-α) 接受了 1 型干扰素病调查。她的基因分析显示纯合TREX1 c.292_293 ins A；p.Cys99Met fs 突变。gnomAD 中报告的等位基因频率 (AF) 为 0.007%，且致病性评分不可用。对患者及其父母 DNA 的 Sanger 测序证实TREX1变种是从她的父母那里继承来的。她的血浆 IFN-α 水平显着高于她的父母和健康对照组（分别为 53.56 和 38.91、37.17 和 35.74 pg/ml）。在 Aicardi-Goutières 综合征 (AGS) 的诊断下，建议将 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂作为替代选择，但由于费用高昂和反复感染发作而迅速停用。在未使用类固醇或免疫抑制剂治疗的连续随访期间，发现伴有亚临床甲状腺功能减退、青光眼和胰岛素依赖型糖尿病的自身免疫性甲状腺炎。尽管经过精心护理，患者在 6 岁时死于多次侵袭性感染，包括反复吸入性肺炎、铜绿假单胞菌肺炎、沙门氏菌败血症和肺炎克雷伯菌肾盂肾炎。

案例 2 和 3

在一个没有记录自身免疫性疾病家族史的非近亲家庭中，2 个兄弟在 24 个月和 38 个月时依次满足 2012 年 SLICC SLE 分类标准。经初步评估，哥哥（病例 3）患有 FTT 和肾小球肾炎，表现为严重蛋白尿（> 1,000 mg/m 2 /天，尿蛋白/肌酐比：98,198 mg/gm）和血尿。肾活检组织病理学检查显示膜增生性肾小球肾炎，IgG、IgA、IgM、C3 和 C1q 呈弥漫性染色，与狼疮性肾炎（LN）相符（图 1）。 2乙）。虽然他的血象和临床表现不显着，但 ANA、抗双链 DNA 抗体（anti-dsDNA）、抗 Sm 阳性、低补体和肾脏组织病理学检查结果都引起了 cSLE 的怀疑。最初给予类固醇（~ 2 mg/kg/天）进行治疗，并在 15 个月内逐渐减量。他的弟弟症状较轻，有短暂蛋白尿、淋巴细胞减少、血小板减少、C4 低和自身抗体阳性（表1）。随访期间发现偶发性高氨血症、代谢性酸中毒和意识障碍。

图 2：案例 2 和 3 的肾脏组织学和遗传/互补 DNA 分析。a在基因组水平上，内含子最后一个核苷酸之前的 G 突变为 A，导致剪接位点移动。b肾活检组织病理学检查显示膜增生性肾小球肾炎。显示弥漫性肾小球 C3 沉积的免疫荧光显微照片。c互补 DNA (cDNA) 分析揭示了外显子 4 的跳跃。凝胶电泳上的条带证实了来自患者的较短 cDNA 产物。d案例 2 和 3 的家系谱系带有杂合SLC7A7突变。病例2和3的父亲死亡，母亲SLC7A7突变阴性

由于年龄小，家庭聚集，代谢紊乱和意识障碍，安排了基因研究。在这两名患者的SLC7A7基因中发现了共享剪接变体 c.625 + 1 G > A ，这与赖氨酸尿蛋白不耐受 (LPI) 相关，这是一种罕见的代谢疾病。gnomAD 报告的 AF 为 0.004%，DANN 和 CADD 致病性评分分别为 0.995 和 28。尽管通过外显子组测序仅鉴定出一种变体，但与所有转录本的健康对照相比，患者 cDNA 的测序显示外显子 4 的跳跃（图 2）。 2C）。未对已故父亲进行 Sanger 测序，母亲SLC7A7突变阴性（图 2）。 2D)。建议这些兄弟不使用免疫抑制剂，而是采用适合他们年龄的低蛋白饮食，并接受瓜氨酸和维生素补充剂。病例 2 出现零星的高氨血症，没有严重的意识障碍，两兄弟在没有进一步的免疫调节药物的情况下顺利成长。

案例4

病例 4 是一名 4 岁女孩，口腔溃疡无痛，双腿肿胀。还注意到后部可逆性脑病综合征的癫痫发作。进行性水肿和血清肌酐升高后的肾活检显示 LN IV 级和肾 TMA。强的松、吗替麦考酚酯 (MMF) 和血浆置换用于快速进行性肾小球肾炎。WES 是为年轻和 TMA 安排的。她的基因分析揭示了 3 个不同基因的杂合突变：C1s (c.G1241A; p.R414H; AF: 0.00478%; PolyPhen2: 0.096; DANN: 0.078), C2 (c.C1558T; p.R520C; AF: 0.18%; PolyPhen2：0.994；DANN：0.999）和DNASE1（c.G370A；p.E124K；AF：0.00521%；PolyPhen2：0.687；DANN：0.998）。患者在MMF和环孢素治疗下病情相对稳定。

案例5

病例 5 是一名有 FTT 记录的 4 岁女孩。还注意到发烧、关节炎、盘状皮疹和高滴度自身抗体（表​​​1）。

1）。重度蛋​​白尿、血液学改变和高血压后的肾活检显示 LN IV 级伴 TMA。尽管进行了环磷酰胺、类固醇和环孢素治疗，但由于持续存在蛋白尿，她接受了一个血浆置换疗程。WES 是为年轻和 TMA 安排的。虽然在 SLE 相关基因中未发现遗传变异，但发现了CFHR4基因中的杂合突变（c.T103C；AF：0.14%；PolyPhen2：0.999；DANN：0.952）。CFHR4中的删除已发现该基因与非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）有关，这是一种 TMA。儿科系统性红斑狼疮鉴别诊断标准探索学术研讨组的患者患有复发性 aHUS，需要血浆置换、类固醇、MMF 和环孢素进行治疗。在诊断为 SLE 5 年后，出现了 3 次坏死性胰腺炎伴胰腺假性囊肿。

案例6

病例 6 是一名 5 岁女孩，出现肾病范围蛋白尿（尿蛋白/肌酐比值：4,218 mg/gm）、颧骨皮疹、口腔溃疡和关节炎。她的肾活检提示为 IV 级 LN。在她的靶向 WES 筛查中证实了DNASE1L3的杂合突变（c.G764A；p.R255K；AF：0.01%；PolyPhen2：0.001；DANN：0.705）。使用环磷酰胺冲击疗法、泼尼松龙、羟氯喹和硫唑嘌呤治疗导致 LN 完全缓解并改善蛋白尿（尿蛋白/肌酐比值：38 mg/gm）。

 

讨论

不同年龄组的 SLE 临床变异存在于不同人群中。Chen等人利用全国性、基于人口的回顾性队列。揭示青少年发病的 SLE 患者（发病 < 18 岁）的死亡风险最高，这可能是由于台湾疾病严重程度较高。Bundhun等人进行的系统评价和荟萃分析研究。表明年轻 SLE 患者的肾脏炎症、血液学表现、癫痫发作和眼部受累明显较高 。在美国，戈麦斯发现早发性 SLE 患者（发病年龄 < 6 岁）在性别差异、肾炎、神经精神受累和疾病活动方面没有差异，但发热、肝肿大、脾肿大和盘状狼疮的频率较高 。从欧洲收集的数据表明，患有 SLE 的幼儿有较高的自身免疫家族史、神经精神症状、肾炎、血液系统疾病，并且由于泼尼松和免疫抑制药物的累积持续时间和剂量可能导致器官损伤的风险增加 。与报告的结果相似但不限于，在儿科系统性红斑狼疮鉴别诊断标准探索学术研讨组的队列中，5 岁之前满足 SLE 分类标准的病例较少以女性为主，更有可能患有增殖性肾小球肾炎、神经精神疾病以及 TMA 和 FTT。FTT 用于描述体重低于性别和校正年龄的第五个百分位的婴儿和儿童 。虽然热量摄入不足是其主要病因，但炎症、先天性新陈代谢错误和遗传缺陷都可以归因于它的存在。TMA 的标志是血管血栓形成，这会导致微血管病性溶血的临床症状、血小板计数减少和涉及肾脏或神经系统表现的器官损伤。它是一种内皮损伤形式，可发生在 1-4% LN 患者的肾脏中，并伴有严重的临床表现和高死亡率。血浆置换和 Eculizumab（一种能够抑制 C5 活化的单克隆抗体）被推荐用于治疗 SLE 继发的 TMA。考虑到在存在 FTT 和 TMA 的情况下需要进一步评估和调整治疗，在疑似早发性 SLE 的病例中寻找这些表现是值得的。

Hedrich等人报道了两名患有早发性 SLE 的儿童，符合美国风湿病学会 (ACR) 的 SLE 标准。具有非典型表现，包括严重的肝功能障碍、凝血功能障碍和蛋白质丢失性肠病 。通过一项涵盖 1317 名患者的大规模多种族 SLE 队列研究，Webb等人。发现儿童期发病的年龄可以通过较高的狼疮遗传风险来预测，并且与更严重的表型有关 。最近，Massias等人。假设不同年龄组临床表现的差异可能是由于不同年龄 SLE 病理生理学的不同机制造成的。在过去十年中，下一代测序的可用性和狼疮遗传易感性的新证据在很大程度上扩展了儿科系统性红斑狼疮鉴别诊断标准探索学术研讨组对狼疮遗传基础的了解 。控制补体级联、免疫耐受、细胞凋亡、抗原清除、 I型干扰素病、代谢等途径的基因突变已被确定为狼疮的遗传病因。最近，Tirosh等人。据报道，在 15 名新诊断的 cSLE 患者中，有 4 名在 5 个不同基因中发现了致病性单基因突变：C1QC、SLC7A7、MAN2B1、PTEN和STAT1。Al-Mayof等人分析了 39 名患有与原发性免疫缺陷病 (PID) 相关的狼疮表现的儿童。发现补体缺乏是与狼疮样表现相关的最常见的PID。在接受基因检测的 25 名患者中，有 7 名发现了PNP、PIK3CD、STAT1、ISG15、IL2RB、GS3、DNASE2和与慢性肉芽肿病相关的基因的遗传缺陷。Belot等人筛选了 117 名符合 SLE ACR 标准的 cSLE 患者。报道了涉及C1QA、C1QC、C2、DNASE1L3和IKZF1变体的孟德尔基因型在 8 名患者中得到证实，另外 7 名患者在补体或 I 型干扰素相关常染色体隐性基因中存在杂合变异。与对照组相比，cSLE 队列中预测为具有破坏性的罕见变异显着富集 。在本研究中，7 名患者中有 3 名 (42.9%) 确定了致病性遗传病因TREX1和SLC7A7 。罕见且具有潜在破坏性的变异C1s、C2、DNASE、DNASE1L3和CFHR4在其他 3 个（42.9%）中发现。尽管单基因狼疮和类狼疮并非早发性疾病病例的专属，但考虑到儿童人群中致病遗传病因的高患病率，建议进行详细的临床评估和基因检测，以帮助阐明潜在发病机制和预测疾病进程。

细胞内核酸传感机器TREX1和其他关键参与者（包括RNASEH2A、  RNASEH2B、  RNASEH2C、  SAMHD1、  ADAR1和IFIH1 ）的异常会导致 AGS，这是一种单基因干扰素病。由于 1 型干扰素 (IFN) 在全身性自身免疫性疾病中的重要性，AGS 和 SLE 患者之间存在许多重叠的临床和实验室表现。TREX1中的遗传变异基因是案例 1 的致病突变。它编码保护 DNA 合成的 3' 修复外切核酸酶，功能丧失会导致内源性 DNA 积累和 IFN 表达增加。患有小头畸形或 TREX1相关 AGS 的个体，例如案例 1，受到的影响最严重，并且不太可能达到正常的发育里程碑 。尽管讨论较少，但除了严重的神经系统缺陷和各种自身抗体的存在外，还有先天性青光眼 、肝脏炎症 、内分泌疾病  和易受感染  的表现] 的案例 1 也可能归因于TREX1突变。值得一提的是，虽然杂合TREX1突变的临床特征已在狼疮患者中描述，但首次报道了 SLE中纯合TREX1 (c.292_293 ins A) 的鉴定。比较 SLE 模拟物与单等位基因TREX1变体的发病年龄，狼疮表型在病例 1 中出现得更早（20 个月对 14 ~ 50 岁）。最近，据报道，包括 Ruxolitinib 和 Baricitinib 在内的 JAK 抑制剂不仅可以控制与 AGS 相关的皮肤病变，而且即使在患有严重和长期疾病的情况下也可以控制神经功能。其他正在开发的方案，包括干扰素-α/β 受体阻滞剂、IFN-α 靶向、逆转录酶抑制剂和干扰素基因刺激剂 (STING) 拮抗剂也提供不同程度的益处，因为这些药物抑制 IFN 信号传导。随着靶向治疗的出现，AGS 的临床怀疑和基因检测对于出现早发性狼疮模拟疾病的患者尤为重要。

SLC7A7基因编码在上皮细胞膜中发现的阳离子氨基酸转运蛋白的一个亚基。该基因的突变会导致 LPI，这是一种罕见的隐性疾病，其特征是 FTT、生长迟缓、肌张力减退和肝脾肿大 。LPI 的临床表现大多出现在母乳断奶后，其临床表现与尿素循环障碍（如高氨血症）的发现相似 。多个病例系列报道了 LPI 和 SLE 的重叠表现。肾脏受累是 LPI 中常见的进行性并发症。在 39 名 LPI 患者的队列中，74% 的患者出现蛋白尿，38% 的患者出现血尿。已经报道了从小管肠道疾病到具有多克隆免疫球蛋白沉积的不同肾小球肾炎的异质性肾脏组织学发现。Contreras等人仔细回顾，病例 2 和 3 中其他 LPI 相关表现的发生率，包括 FTT、代谢紊乱、神经系统症状和肝脾肿大，分别对应于所有 LPI 病例的 52%、52%、25% 和 43% 。而隐性障碍需要纯合SLC7A7病例 2 和病例 3 的互补 DNA 分析揭示的临床表型、高氨血症的存在、分离分析和外显子 4 的完全跳过表明了 LPI 的诊断。假设相应等位基因中存在未检测到的大缺失或复合杂合突变，导致 LPI 和狼疮表型。代替积极的免疫抑制剂治疗，使用苯甲酸钠和苯丙酮酸钠等精氨酸和氮清除剂降低氨水平，并通过口服补充瓜氨酸和肉碱的低蛋白饮食使两兄弟的疾病状态保持相对稳定。事实上，饮食调整和氮清除药物被推荐为长期治疗的中流砥柱。从经典狼疮中鉴定出 LPI（一种狼疮模拟物）彻底解释了案例 2 和 3 中的非典型代谢和神经系统表现，并限制了不必要的免疫抑制剂的使用。此外，遗传数据使医生更好地了解疾病的进展情况。将密切监测包括肾脏、血液、骨骼和胃肠道特征在内的潜在并发症 。

在本系列诊断为早发性 SLE 的病例 4-6 中发现了狼疮相关基因C1s、C2、DNASE1和DNASE1L3以及CFHR4中罕见且潜在的致病变异。补体级联中早期成分的纯合缺陷是人类 SLE 最强的遗传风险因素之一 。据报道，具有C1s突变的SLE 患者出现盘状皮疹、全身性癫痫发作、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性肝炎和弥漫性增殖性肾小球肾炎，其肾活检中肾小球免疫荧光全屋沉积与 LN 一致。在C2突变的患者中记录了关节炎、皮肤黏膜病变、血液系统疾病和肾脏表现。DNASE1突变与高滴度的 ANA、抗 dsDNA、抗组蛋白、抗 Ro 和免疫介导的肾小球肾炎有关 。有趣的是，尽管病例 4 中这些突变的直接贡献表现为各种自身抗体、增殖性 LN 和与后部可逆性脑病综合征相关的癫痫发作仍然未知，但最近已证明血浆 DNase1 活性降低会导致促血栓中性粒细胞胞外陷阱的持续存在，促进微血管血栓形成和促进 TMA 的发展。DNASE1L3突变患者易出现 LN、高滴度 ANA、APL、ANCA 和低补体，类似于案例 6 。CFHR4编码 5 种补体因子 H 相关蛋白之一，并与 aHUS 相关，aHUS 是一种威胁生命的 TMA，其特征是补体替代途径的失调 。虽然 aHUS 很少引起急性胰腺炎，这两种疾病之间的关联仍不清楚，但一些报告显示，在有或没有 TMA 相关突变的情况下，在 TMA 之前发生急性胰腺炎。总之，尽管这些变异对疾病表现的直接影响需要进一步阐明，但 SLE 相关基因中预测的破坏性变异的罕见变异的积累可能有助于疾病表达和临床异质性 。

考虑到疑似早发性 SLE 病例中增殖性肾小球肾炎、TMA 和神经精神疾病的患病率和严重程度，识别与这些表型相关的遗传变异可能与调查具有狼疮样表现的幼儿的狼疮相关突变一样重要。SLE 的 CNS 表现从包括头痛、认知障碍在内的非特异性症状广泛扩展到诸如记忆丧失、癫痫发作和中风等破坏性特征 。如前所述，只有少数遗传变异与狼疮的神经精神症状有关。HLA-DRB1_04 基因型和STAT4rs10181656 与 SLE 中风相关，与 APL 的状态无关。罕见的单核苷酸多态性 (SNP) 和TREX1突变已在具有神经系统表现的 SLE 病例中报告，特别是癫痫发作和神经精神狼疮。在HLADRB1、IRF5、STAT4、BLK、TNFAIP3、TNIP1、FCGR2B和TNFSF13基因中具有 10 个或更多 SNP 的累积效应也被证明会使发生神经系统表现的风险增加两倍。在本系列的 7 名患者中，有 3 名出现了精神状态的变化。虽然谵妄、抑郁、痴呆和昏迷都可导致精神状态改变，但TREX1相关脑病影响上行网状激活系统和 LPI 相关高氨血症和代谢性酸中毒可能归因于其神经精神表现。增殖性肾小球肾炎可导致终末期肾病，通常需要使用免疫抑制剂进行积极治疗 。最近，大约 60 种与 LN 相关的不同疾病易感基因根据它们所涉及的途径进行了分类 。走黑例如，作为主要由 B 细胞表达的 src 家族非受体酪氨酸激酶，LN 中的BLK突变不仅中断了人的适应性免疫信号传导，而且为 B 细胞靶向方案在控制 LN 中的应用提供了合理的依据。。案例4中的DNASE1突变改变程序性细胞死亡，案例1中的TREX1突变主要影响先天免疫。然而，尽管有其潜在功能的概念，但没有推荐针对与这些突变相关的 LN 的通路特异性治疗策略。最后，基因突变包括CFH、  CFI、  CFB、C3、  THBD、PLG、最近有报道称MCP、ADAMTS13、MMACHC和DGKE会导致TMA。医生发现 TMA 相关基因中的遗传变异应提高疑似早发性狼疮患者对 TMA 的认识。

在过去的几十年里，SLE 的治疗已经从单纯的皮质类固醇转变为联合使用改善疾病的抗风湿药物、免疫抑制剂和生物制剂。最近提出了一种针对狼疮的靶向治疗策略，从而采用多靶向治疗的个体化、患者定制方案 。随着治疗选择的迅速扩大，早期识别患有类似狼疮的患者和散发性狼疮致病突变的患者对于精确和量身定制的治疗是必要的。最近，建议对年轻时发病的人进行基因检测；严重、危及生命或危及器官的表现；侵袭性病程、快速恶化和/或器官损伤累积；对标准治疗的反应不佳。由于早发性 SLE 的罕见性，儿科系统性红斑狼疮鉴别诊断标准探索学术研讨组无法在研究中纳入足够大的病例数以反映个体化治疗的临床意义。需要国际和多中心合作来更好地解决这个问题。在即将到来的精准医疗时代，随着技术的进步，SLE 患者可能会根据免疫表型或遗传学进行分层。揭示 SLE 的分子遗传学诊断，特别是在那些早发病例中，可以通过靶向治疗和监测促进个性化医疗。

 

佳学基因检测评论结论

在相当大比例的疑似早发性 SLE 患者中发现了遗传病因和狼疮模拟物。详细的临床评估和基因检测对于预测疾病进程、器官损伤和完善基于病理学的精准医学的治疗选择非常重要。

Pediatr Rheumatol Online J. 2022; 20: 68.

Published online 2022 Aug 13. doi: 10.1186/s12969-022-00722-6

Characteristics and genetic analysis of patients suspected with early-onset systemic lupus erythematosus

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