【佳学基因检测】骨关节炎基于基因检测的分子诊断分型

对临床表型和分子内型的标准进行清晰的界定对于解码任何疾病的机制都是至关重要的。这一点在在骨关节炎研究和临床诊断与治疗中也开始得到明确的认识。可溶性生化标记物对于患者的分子内分型和制作用于区别不同临床表型的分子图谱都特别有用。然而，骨关节炎患者的临床表征相互重叠，这使得识别和鉴别不同的分子内型及其相应的临床特征的任务复杂化。此外，共病现象可能反应了不同分子型型及临床表征的存在及其程度。

对其他领域（如哮喘）的分子内型和临床表型的研究表明，“临床表型”一词应与疾病的表现有关，而“分子内型”应与疾病的分子发病机制有关，而忽略其临床表现。不幸的是，这些定义还没有在骨关节炎文献中统一使用。但佳学基因等机构在构建《人的基因序列变化与人体疾病表征》及《人类基因突变数据库》中，开始有意识的使用这些名词，并努力使其定义和方法标准化。佳学基因在2015年以前使用的分子分型，而后开始使用分子内型。

目前的证据表明，骨关节炎患者可以根据驱动基因发生的因素，分为多个分子内型的亚型。其主要依据是将重点关注到疾病的分子内型的分子标志物、疾病的主要驱动因素，而不是临床表型。这样，根骨关节炎根据机理可以分为：

（1）炎症表型（局部和全身）

（2）代谢综合征表型

（3）衰老相关表型

（4）内分泌表型（雌激素缺乏）

（5）肌细胞减少性肌肉表型（超出本综述的范围）

从临床表征上来看，骨关节炎被分为六种类型：包括炎症型、代谢综合征型、骨代谢型和软骨代谢型。

骨关节炎的表型分类（关节炎患者可以根据驱动因素分为不同的亚型。其中软骨、骨和滑膜型都会受到外在的内的疾病驱动因素的影响：如炎症、剧烈损伤、生物力学改变、代谢重编程及免疫调节）

炎症分子内型生物标志物

基因解码表明，骨关节炎除了机械成分外，还有大量的炎症成分。骨关节炎的炎症内型以高水平的局部和全身炎症生物标志物做为特征。全身性、系统性炎症与骨关节炎有关，有证据表明血液中c-反应蛋白（CRP，肝脏对炎症反应产生的一种蛋白质）、c-反应蛋白M（CRPM，CRP的一种炎症衍生物）、肿瘤坏死因子a（TNF-a）、白细胞介素6（IL-6，一种主要来源于肝脏的炎症细胞因子）、白细胞介素17（IL-17，来源于T细胞）、趋化因子（C-C基序）13（CCL13）、其他趋化因子和血清透明质酸的浓度升高。此外，炎症内型与“局部”或“滑膜”炎症的标志物相关，包括C3M、C1M（组织胶原转换的标志物）、滑液来源的透明质酸和内皮抑素，后者是与干燥（Sjo¨gren’s）综合征、系统性硬化，胶原性关节炎和佐剂性关节炎有关的血管生成标志物。内皮抑素是一种血管生成抑制剂，它干扰生长因子如碱性成纤维细胞生长因子（bFGF/FGF-2）和血管内皮生长因子（VEGF）的促血管生成作用。

骨内型的分子标记物（骨重建及骨刺）

骨胳由生成和吸收而组成的骨周转过程和骨关节炎之间的关系已在骨关节炎领域得到证实，近年来受到了广泛关注，尤其是在生物化学标志物方面。这种关系取决于疾病的阶段和起源。骨效应与关节软骨层下的变化是分离的。此外，骨-软骨之间的相互作用影响这些组织间的生物标记物、生物化学过程、生物化学和生物力学信号，在骨关节炎疾病进展中至关重要。骨赘的发育对疾病后期疼痛的发展也很重要。骨赘本身并不疼痛，但它们是其他疼痛来源的标志物，因为它们是发展成为骨关节炎的标记，它们可能是疼痛管理和延缓疾病进展的重要靶点。骨重建是一个动态过程，破骨细胞的骨吸收过程与成骨细胞形成的足够数量的新骨形成相平衡。软骨下骨区域的结构和分子变化与血管增加、骨髓损伤和微小骨裂增加有关，所有这些都导致骨重建和组织的周转。

有几种生物标记物可用于测量骨基质组织周转率。在骨吸收过程中，I型胶原C末端末端肽（CTX-I）反映了破骨细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶K对I型胶原的降解。CTX-I也以与年轻骨的转换有关的α异构形式存在。在对有症状和放射学表现的骨关节炎患者的纵向研究中，α-CTX与骨显像测量的软骨下骨转换增加相关，并与基于骨赘评分和JSN的骨关节炎进展相关。有人提出，针对骨关节炎的新的药理学和生物学治疗应包括靶向骨-软骨界面和可测量该界面动态变化的生化标记物，这将有助于骨关节炎药物的开发。

代谢综合征内型的分子标志物

骨关节炎已被证明与代谢综合征（MetS）患病率的增加有关。代谢综合征相关骨关节炎（MetS-OA）是骨关节炎的一个亚型，因为骨关节炎和代谢综合征之间存在关联。代谢综合征表型有不同的定义方式，也因为现有数据集之间的差异。Francis Berenbaum将MetSOA定义为：“MetS OA的广义定义是指年龄在45-65岁之间，患有全身性骨关节炎的患者，至少有一种代谢综合征成分，即超重或肥胖。”虽然这是一个有用且重要的定义，但对这一定义还没有普遍的共识。其他人将MetS-OA定义为患有糖尿病和肥胖的膝骨关节炎患者，而无需考虑高血。另一项对荷兰膝关节骨关节炎患者的研究将骨关节炎分为5种，包括包括“肥胖表型”，这与MetS-OA相对应。几乎代谢综合征的每一个组成部分都与骨关节炎的发病率和/或进展有关，尽管研究结果有时相互矛盾。此外，单一代谢综合征成分的相关性在关节间可能不同。

各种代谢因素包括脂质毒性、胰岛素抵抗、脂肪因子和全身低度炎症等都可能参与骨关节炎的发病。代谢引发的炎症，也称为“变质炎症”（佳学基因建议译为“代谢炎症”），是炎症的一个亚类，由代谢疾病相关的因素引发，可能是与代谢过剩相关的疾病的结果，由许多与经典炎症有关的类似分子和信号通路参与。脂质、细胞因子、脂肪因子和维生素D引起的代谢炎症与骨关节炎的发病机制有关。超重和肥胖的骨关节炎患者脂肪组织的增加导致循环脂肪因子水平的增加，这可能对关节退化有直接作用。与对照组相比，骨关节炎患者血浆或滑液中的脂肪因子瘦素、抵抗素、内脂素和脂联素的浓度更高。高血糖相关的晚期糖基化终产物（AGEs）在肌肉和结缔组织中积聚，并与靶蛋白交叉连接。胶原的非酶糖基化导致软骨和ECM的病理性硬化。研究发现，晚期糖基化终产物戊糖苷存在于骨关节炎患者的滑液、血清和软骨中。

一个研究代谢综合征表型骨关节炎的创新方法是组学技术，如代谢组学。一项研究确定了三个代谢上不同的亚类，即膝关节骨性关节炎的内型在滑液中的酰胆碱、甘油磷脂、鞘脂和一种生物胺水平不同[76]。该研究确定的亚型与骨关节炎的经典危险因素（如性别、年龄）或代谢综合征的组成部分（如高血压、糖尿病）并不一致。此外，这些发现的潜在临床意义仍有待确定。

衰老型年龄相关内型的分子标志物

众所周知，哺乳动物的寿命和胶原蛋白的老化率之间存在着相反的关系。胶原蛋白的老化率表现为富含胶原蛋白的组织如动脉、肺和关节软骨的硬度逐渐增加。在衰老过程中，细胞外基质的特点是溶解度和蛋白水解消化率降低。已经证实了人类ECM中与年龄相关的戊糖苷积累。在最近的一项研究中，豚鼠年龄相关性骨关节炎的严重程度与糖基化、氧化和硝化氨基酸水平显著升高有关。此外，在骨关节炎动物模型和骨关节炎患者样本中，葡糖交联和二酪氨酸随着年龄和疾病进展而逐渐增加。葡糖交联是衰老ECM的主要交联形式，它改变了糖尿病患者的胶原，造成年龄相关的激素变化。此外，衰老细胞分泌细胞因子的改变影响免疫系统及其对于关节组织损伤的反应，以及这些细胞与局部组织环境之间的相互作用。这些数据还强调了衰老性骨关节炎内型与其他内型的可能存在的交叉，包括前面讨论的代谢和炎症内型。

骨关节炎分子内型的总结

骨关节炎是一种多病因的异质性疾病，具有相应的分子内型和临床表型。为了促进骨关节炎领域的发展，需要明确不同分子内型的定义不同表型的含义，避免发表文献时混淆它们。还需要开发新的生物标志物工具，用来对病人进行分类。这些工作可以为开发和制定有效的预防和治疗策略铺平道路。结合临床数据、影像学结果和精心挑选的生化标志物，有助于推进患者分类，更好的设计临床试验，更为个性化和更为效的骨关节炎的治疗。

2010年，van Spil等人发表了一篇系统综述，其结论是目前的生化标志物没有一个具有足够的鉴别能力来帮助个体或有限数量的患者诊断和预测骨关节炎，仍然需要寻找并开发骨关节炎的生化标志物使药物开发和转化研究成为可能。

最近的研究主要集中在检测组织更新和/或炎症的生化标志物是否能区分能够将不同类型的骨关节炎患者与健康患者区分开来，是否与某一类型的骨关节炎症状和体征有关，和/或是否与疾病进展有关。然而，要在这一领域取得进展，还需要采取若干步骤。首先，该领域应该转向在分子水平出现放射学征状前或早期放射学征状出现早期的阶段研究。因为在疾病早期，在所有表型结合成最终共同途径之前，区分分子内型和相应临床表型的能力可能更容易。第二，生物化学标记物实际上应该被用来区分骨关节炎患者亚型的能力，而不仅仅是在群体水平或与健康对照组比较时与疾病参数的相关性。第三，新技术（如组学技术）可能对骨关节炎表型研究特别有用，因为它们评估的是一组标记物，而不是一个或几个。第四，可以假设局部生化标记物（如滑液）可能更好地区分分子内型，因为系统性因素（包括共病）的干扰较少。

总之，骨关节炎内型和表型研究对对设计有效的、分层的骨关节炎治疗以及对抗骨关节炎对全世界个人和社会造成的负担具有重要意义。

(责任编辑：佳学基因)

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