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【佳学基因】唇裂、腭裂、唇腭裂遗传吗?如何阻断?

【佳学基因】唇裂、腭裂、唇腭裂遗传吗?如何阻断?唇腭裂是一种最常见的出生缺陷,可以唇裂或腭裂其中一种形式单独出现,也可以唇裂和腭裂两种形式共同出现。它们也能够与其它畸形一

【佳学基因】唇裂、腭裂、唇腭裂遗传吗?如何阻断?


唇腭裂是一种最常见的出生缺陷,可以唇裂或腭裂其中一种形式单独出现,也可以唇裂和腭裂两种形式共同出现。它们也能够与其它畸形一起发生,形成一种综合症。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》,共有超过350种具有不同临床表现的唇腭裂综合征,而且大约每500到1000名新生儿中就有一例出现。唇裂,伴有或不伴有腭裂(CL/P),都是人类常见的一种先天性畸形。自古就有,而用自从开始在人类中出现,就会附会以不同的解释。其中的一些是经验的积累,另外是关于其发生的猜测。总的来说, 不具备分子生物学或者是基因解码知识的人,即使是临床医生,也会认为唇腭裂与基因无关,但是基因解码是一种比基因检测更为先进的理解基因作用的知识和技术体系,更清楚地揭示这种畸形是基因的作用方式发生异常的结果。

什么是唇裂?

唇腭裂是一个通俗的说法,它是指在人的是唇和颚部有裂口。其实这个名称并不能代表颅面部全部先天畸形。还包括牙槽突裂,另外还有完全性的唇裂还包括鼻底的裂开。再有由于牙槽突裂的存在,还会导致牙齿在发育当中的一个畸形。这种畸形它会影响到口腔和面部的很多的器官和功能。另外由于腭裂存在,还会影响到患者的听力。因此唇腭裂畸形是系统性、可能会影响多个方面的病变。这种病变一般来说是由于在发育过程中,由某种因素而导致形成口腔和面部发育的一些生发中心没有正常的连接和融合所导致的。唇腭裂是一种非常常见的先天的颌面部的发育畸形,一般来说在正常人群里面就达到1-2‰。亚州人群高于非洲人群。或者是600-700个人当中就会有一个唇腭裂小孩的发生。这种唇腭裂会在妊娠前的前三个月就出现,由于各种各样的因素,而影响胚胎的发育。这种畸形会影响到我们小朋友,除了形态和功能以外,它的影响还是非常深远。包括未来的发音,还有颌面部骨骼的发育,还有外形和功能的一些畸形和不正常。还有可能会影响到他参与社会行为,一些社会交往,反过来还会影响他的心理发育。因此这种唇腭裂的畸形是需要我们特别关注的。在胚胎发育的早期,唇、腭是由两侧组织往身体中线融合起来的,若不能正常融合,就会产生各种不同部位的裂缝,单纯嘴唇裂开,称为唇裂,既有唇部裂开又有腭部裂开称为唇腭裂,有时仅口腔内腭部裂开而外部正常,则称为腭裂。

什么是腭裂?

在胚胎发育的早期,唇、腭是由两侧组织往身体中线融合起来的,若不能正常融合,就会产生各种不同部位的裂缝,单纯嘴唇裂开,称为唇裂,既有唇部裂开又有腭部裂开称为唇腭裂,有时仅口腔内腭部裂开而外部正常,则称为腭裂。

什么是唇腭裂?

在胚胎发育的早期,唇、腭是由两侧组织往身体中线融合起来的,若不能正常融合,就会产生各种不同部位的裂缝,单纯嘴唇裂开,称为唇裂,既有唇部裂开又有腭部裂开称为唇腭裂,有时仅口腔内腭部裂开而外部正常,则称为腭裂。

唇腭的发育过程

在胎儿发育的第四周开始形成唇和腭结构。迁移的神经嵴细胞与中胚层细胞结合,形成第一咽弓并进而分化成五个不同突(内鼻突、外鼻突、额鼻突、上颌突和下颌突)组成的面部器管芽。一旦面部突起形成,鼻板内陷形成内鼻突(MNP)和外鼻突(LNP)。上颌突最初向内侧生长,将外鼻突(LNP)推向上侧。在妊娠的第六周和第七周,上颌突相互融合,同时也与侧腭和内鼻突(MNPs)融合,形成上唇和初级腭。融合缺陷、突起生长失败导致涉及上唇、牙槽和/或原发性腭裂。 胚胎发生第7周开始发育第二腭;上颌突最初生长为腭架,腭架垂直向对方移动。在正常生长后,它们在舌头上方的水平位置定居,这需要大量的细胞外重塑。然后腭板在中线前后融合,就像拉链一样形成中线上皮缝(MES)。MES的解体是维持腭融合所必需的,这可能涉及细胞凋亡、上皮间质转化(EMT)和细胞迁移。次腭的有效融合导致口腔和鼻腔的完全分离。腭裂可由任何一个步骤的失败引起,包括腭架抬高、细胞迁移或融合。 综上所述,在唇腭发育过程中,细胞增殖、细胞迁移、细胞生长、细胞融合、细胞凋亡、EMT、细胞外重塑等多种细胞机制以协调的方式参与唇腭发育。因此,在唇腭发育过程中参与这些过程的基因的破坏可能导致OFC。(科技文献支持

关于唇腭裂产生的几种说法?

引起口腔颌面部裂的病因即有环境方面的原因,也有基因突变引起的胎儿的早期胚胎发育障碍。不同的患者可能具有各不相同的病因,其病因复杂多样。孕妇在怀孕期间吸烟是公认的口面部裂的危险因素。据估计,通过消除孕妇吸烟可以避免6.1%(95%可信区间[CI]=4.4–7.7%)的口面部裂,被动或“二手”接触似乎也是一个风险因素。母亲饮酒所产生的风险的研究结果不太一致,但是短时间内大量饮酒(如“狂饮”)会增加风险。影响广泛的因素,如社会经济地位已被认为是危险因素,但很难从这种全面影响中区出母亲的营养因素和健康状况。据报道,在妊娠早期服用一些处方药会增加风险,如叶酸拮抗剂和其他具有抗叶酸特性的药物会增加风险。

有趣的是,大量的研究表明遗传和环境风险因素存在相互作用而改变口面部裂的风险。一些常见的环境因素,包括母亲吸烟、饮酒和补充维生素(一种保护因素),提供了基因与环境(GxE)相互作用而影响唇腭裂发生的证据,尽管不同研究的结果并不总是一致的。虽然生物学上基因与环境的相互作用是非常合理的,但是通过研究再现这种相互作用并提供具有统计学意义的证据是困难的。因此,证实和证伪基因与环境相互作用从而影响唇腭裂的产生仍然具有一定的难度。

口面部裂的出现表现出强烈的家族聚集性,这表明导致唇腭裂发生的病因中,基因序列的变化或者说是基因突变是主要的决定性的遗传因素。Marazita和Leslie最近回顾了自18世纪以来口面部裂隙遗传学研究的进展和各人 累的资料。尽管进行了几十年的基因研究,但究竟有多少基因可以控制口面部裂的风险,以及它们是如何影响口面部裂风险的,还不能说完全研究清楚了。一般来说,家族中、近亲中有唇腭裂状况发生时,自己的孩子在未经检测进行排除时,产生唇裂患者的风险大幅度增加。唇腭裂的遗传风险研究表明,在一级亲属中存在唇裂(CL)伴或不伴腭裂病例(CL/P,即CL和CLP病例合并)的人,其罹患唇腭裂的风险比普通人群高32倍,CP病例亲属的相对风险比基线风险高56倍。风险增加的情部随着遗传距离、血缘关系的远离的增加而降低:一级亲属(父母、兄弟姐妹和子女)的CL/P病例的相对风险最高,而二级亲属(兄弟姐妹同父异母,avuncular亲属和祖父母的风险要小得多)的风险低很多;三级亲属(表亲和半avuncular亲属)的风险并不显著高普通人群。当在这些基于人群的研究之间调整排除规则和表型标准时,两者都给出了相似的强家族聚集模式,即与人普通人群的基础风险相比,唇裂病例的亲属总是具有较高的相对风险,随着亲属间遗传距离的增加,这一比例急剧下降。

采用用双胞胎进行的口面部裂的研究表明,与异卵双生子(DZ或异卵)双胞胎相比,同卵双胞胎(MZ或同卵)双胞胎的一致率更高,再次表明基因在控制唇腭裂的发生过程中的主要作用。显然,由于同卵双胞胎(MZ,单合子双胞胎)具有相同的基因组、相同的基因组成,任何小于100%的一致性都表明口面裂的病因有一些非遗传因素。尽管MZ双胞胎始终表现出比DZ双胞胎更大的唇腭裂发生一致,但是由基因控制产生的唇腭裂风险还是存在一些变化。就表明风险中的一些变异在遗传控制下。Grosen等人发现MZ双生子的符合率远远高于DZ双生子(47%的MZ双生子95%CI=31-64%,而DZ双生子95%CI=4-14%的双生子为8%)。这些一致性率估计出CL/P和CP的遗传力(未观察到的独立基因引起的风险变异比例)分别为91%和90%。然而,由于MZ双胞胎的一致性率是DZ双胞胎的四倍以上,这些发现也提出了不同基因的特定组合(称为“上位性”)在口面部裂病因中可能具有重要的作用。

虽然口面部裂风险明显表现出强烈的家族聚集性,但它并没有严格遵守孟德尔的遗传规律,即使是在一个家族内有多个成员患病(即家族中有两个或两个以上成员患病)中,这几十年来一直困扰着遗传学家。将遗传模型与家庭数据相匹配的分析方法统称为“分离分析”,这一方法是人类遗传学研究的基础。这一分析方法最初是由R.A.Fisher,W.温伯格和J.B.S.霍尔丹提出并采用。到了20世纪70年代,分离分析已经发展到允许在“混合模型”框架内进行正式测试,同时考虑直接的孟德尔成分(即“主基因”)和更普遍的边际“遗传力”,反映许多独立基因(统称为“多基因”)的综合效应。20世纪70年代初至90年代初,对不同种族/民族进行了大量的口面部裂分离分析。然而,总的来说,这种建模方法很少产生明确和可重复的结果,最合适的遗传模型仍然是“多因素阈值模型”,它在定义遗传机制时非常模糊,在统计学上无法区分单个主基因和多个“多基因”。这个多因素模型假设了风险的持续“遗传责任”,加上可能影响风险的未指明的非遗传风险因素。在这个非常普遍的模型下,可以估计“遗传力”或归因于任何数量的独立常染色体基因的风险变异比例,但不可能估计这些独立风险基因中任何一个的外显率或等位基因频率。

尽管如此,这一多因素阈值模型充分解释了CL/P和CP风险的明显性别差异(前者显示受影响的男性明显过剩,而后者有轻微过剩的女性,提示性别特异性阈值)和更严重病例亲属的更高风险(即双侧与单侧CL/P)19。关系越来越远的病例亲属的相对风险急剧下降也完全符合多因素阈值模型,因为共享等位基因的概率无论是一个基因、少数基因还是多个基因控制风险,血统相同都是不变的。然而,其他的解释可能会对亲属造成同样的风险。因此,即使是复杂的统计学方法来模拟遗传,也未能确定控制所有家族口面部裂风险的任何单一生物学机制;事实上,有人认为,多个基因,也许2到6个独立基因(可能多达14个)可以决定口面部裂的风险22。这种涉及口面部裂病因的多个不同基因的概念越来越多地被基因组研究的结果所证实,总结如下。

为什么为出现唇腭裂?

大部分致病原因未明,专家们也提出了多种可能性。例如:妊娠早期的病毒性感染、放射性辐射、水、空气等社会公害污染、化学物质、某些药物甚至刺激、精神紧张等因素。在以往被临床诊疗患者中,只有数量很少的患者可查到家族性因素。

父母中有一个人存在唇裂或者腭裂,孩子会得吗?

父母中有一个存在唇裂、腭裂或者是唇裂伴腭裂时。孩子会不会得,取决于两具具体的事实。第一是导致父亲或者是母亲产生唇腭裂的原因是什么?第二,形成某一个具体的孩子饿胚胎是否会从父母亲那里得到导致唇腭裂的基因。但是,在自然生育的情况下,无法主动选择每一个胚胎的基因。如果事先知道导致唇腭裂产生的基因,则可以通过对形成的胎儿的胚胎的基因进行检测,从而确保孩子不再得唇裂或者是唇腭裂。

兄弟姐妹中有一个人有唇裂、或者是腭裂,自己生孩子会得吗?

兄弟姐妹、堂姐妹及姨表兄妹中有一个有唇腭裂的发生。需要通过致病基因鉴定基因解码明确唇腭裂的发生是否是由可遗传的基因引起的。找到致病基因后,明确自己是否携带这一致病基因以及这一致病基因的遗传模式。根据分析结果,可以清晰地知道自己生孩子是否会得唇腭裂。

家族中5代以内有血缘关系的人中,没有人得过唇腭裂,自己为什么有唇腭裂?

家族中5代以内有血缘关系的人中,没有得过唇腭裂,不代表家族这五代人的成员不携带有唇腭裂隐性致病基因。如果是父亲中两方在同一个基因上都携带有隐性唇腭裂致病基因,而自己又恰好从父亲和母亲那里获得了这两个隐性致病基因,自己就会得唇腭裂。从统计学上来讲,自己的每一个兄妹在形成胚胎前,都有25%的概率。但是一旦形成授精卵,这个孩子得病或不得病的情况就要么接近0,要么接近100%。还有一种情况是,形成胎儿的胚胎只从父母那里获得一个可以致病的隐性基因,但是由于在胎儿的发育过程中,或者是自发地产生突变,或者是受环境中病毒、抽烟、喝酒、药物的影响而引入了新的突变。这时,从父母传递过来的突变和发育过程中产生的突变共同作用,也会产生唇腭裂。相对于父母遗传两个致病基因突变,这处的可能性就要低很多。第三种情况是父母没有任何致病基因突变,完全是在发育过程中产生的,这种的可能性就更低了。但是,生命是珍贵的。所以在孕前进行基因解码,消除父母基因组合带来的悲剧,怀孕期间注意良好的生活习惯和生活环境,可以降低甚至是消除产生唇腭裂的可能性。

家族中从来没有人得过唇腭裂,需不需要采取阻断唇腭裂的措施?

家族中从来没有人得过唇腭裂,在孕前和孕期注意避免环境风险暴露的情况下,后代得唇腭裂的风险极低。但是,这只是一个概率统计。确切地消除影响,需在对夫妻二人进行孕前遗传病风险基因解码,查看是否存在基因组合导致唇腭裂的风险。

为什么有人认为唇腭裂不是由基因突变引起的?

为什么有人认为唇腭裂不是遗传的?

唇腭裂致病基因的研究进展介绍

尽管唇腭裂很早就被人们注意并且熟知,Fogh Andersen从研究家族内的CLP的发生,观察到CLP患者的兄弟姐妹患唇裂伴腭裂或不伴腭裂的频率增加,第一个为唇腭裂发生的基因原因提供了证据。这一看法通过先天性唇腭裂的家族性分布得到进一步的证实。克拉克·弗雷泽博士根据美国国立卫生研究院主办的CLP研讨会的结果发表了一篇综信,指出唇腭裂发生的病因确实是多因素的。随后,对双生子进行分离分析研究,其中单卵双生子的患病率(40%)高于双卵双生子(4%),更强地支持了唇腭裂发生过程中的基因因素。

不同类型的遗传研究创造了在缺乏明确遗传模型的情况下绘制基因图谱的机会。一般有两种方法:“连锁分析”和“关联分析”。连锁分析总是需要多个家系,对观察到的遗传标记和控制家系内受影响与未受影响表型的假设基因进行共同分离测试,而关联分析只是测试群体中受影响个体和未受影响个体样本中标记频率的差异,这可以反映在人口水平上的联系(称为“联系不平衡”)。连锁分析是一种强有力的方法,用于在多个家系中定位符合明显孟德尔模式的性状的单个基因,但在定位复杂性状(如口面部裂)的基因方面效果较差。

连锁和关联分析都可以用于一个遗传标记或分散在整个基因组中的许多遗传标记。重要的是,当所分析的数据中存在多个致病性变体(在不同的基因组位置)时(多重家族或病例组和对照组),这两种方法都可以用来积累证据,因此都可以有效地用于在全基因组水平上研究口面部裂。

2014年5月,基因解码明确第8号染色体上的DNA序列与唇腭裂的发生有关

唇裂,伴有或不伴有腭裂(CL/P),是人类最常见的一种先天性畸形,大约每500到1000名新生儿中就有一例出现。2014年5月25日德国海德堡欧洲分子生物学实验室(EMBL)的科学家们发现,一段特定的DNA序列可以控制较远处的基因,影响面部的形成。这段序列位于染色体8q24的一段640kb的非蛋白质编码区域,与人类非综合征性唇腭裂的风险增加有关。

初步的基因解码表明,这一段由特定数目的碱基、按照特定的顺序组成的基因序列可以控制较远处的基因,影响面部的形成。这一研究验证了基因解码关于基因的新型定义,即基因的遗传效应不仅表现在直接控制蛋白质的序列,也表现对蛋白质的产生、降解及作用方式的影响上。

佳学基因根据人体内的基因序列的作用方式,通过拓展基因的概念,大幅度增加唇裂、腭裂的基因测序数量和基因突变的分析范围,从而提高唇裂、腭裂等致病基因的检出率。基因解码新发现的这一唇腭裂基因通过控制两种基因而影响这一生理畸形的产生:一是面部组成成分排列基因,二是面部构成材料合成基因。由于这一段新发现的DNA序列,不直接控制蛋白质的合成,需要采用一种特殊的基因解码技术来建立它与唇腭裂的关系。

为了使这一个基因突变序列的解码准确无误,研究人员制备了缺乏这段DNA序列的转基因小鼠,因为基因序列小鼠和人类中的作用方式非常相似,因此这段序列很可能在两个物种中具有相同的作用。他们发现,这些转基因小鼠面部有轻微的变化,如一个更短的鼻子,也有一些小鼠发生唇裂。科学家们也利用这个小鼠模型来调查,胚胎发育期间发生了什么事情导致了这些变化。这一段位于人体第8号染色体上的DNA序列包含一些调控因子,这些调控因子可以控制发育面部中的Myc基因表达。删除这一区段,会导致小鼠面部形态的轻微变化,偶尔发生CL/P。”在分子水平上,研究人员确定了几个下游基因的错误表达,强调了它们对颅面发育网络的组合影响,和细胞促成未来上唇的一般代谢能力。这种双分子病因,可以说明8q24区段对人类面部畸形的突出影响。研究人员发现,在缺乏该DNA片段的小鼠胚胎面部中,Myc大部分变得失活。这反过来又影响两组基因:直接参与构建面部的基因,和制造核糖体(细胞的蛋白质生产工厂)的基因。后者的作用可以使发育中的上唇对其他遗传疾病和环境因素(如在怀孕期间吸烟或饮酒)更敏感,这可能影响细胞的生长发育。这是因为,脸的发育,特别是上唇,通常是非常复杂的过程,需要胚胎中不同组的细胞,在正确的时间内生长和相互融合。如果参与的细胞其蛋白质生产受阻——由于Myc基因活性降低——和其他负担,就可能会破坏它们的生长,增加腭裂这种畸形的可能性。对一系列因素(遗传和环境因素)的易感性增加,可能是这段DNA序列变异和唇裂发生率两者之间的联系。

基因解码技术利用小鼠再现基因序列变化与唇腭裂发生之间的关系

2013年12月:一个遗传性的唇腭裂基因被实锤

临床上有一种常见的唇腭裂综合征,叫做Van der Woude综合征。在2013年12月19日,瑞典卡罗林斯卡研究所的研究人员通过基因解码技术鉴定了可以导致Van der Woude综合症(VWS,是最常见的唇腭裂综合症)发生的一个致病基因,从而为唇腭裂的基因检测提供了值得信赖的依据。这一结果发表在国际著名期刊《American Journal of Human Genetics》杂志上,用以指导唇腭裂家系遗传方式的判断、和个性化遗传诊断方法的建立。

唇腭裂是一种最常见的出生缺陷,可以唇裂或腭裂其中一种形式单独出现,也可以唇裂和腭裂两种形式共同出现。它们能够与其它畸形一起发生,形成一种综合症。有超过350种唇腭裂综合症,其中Van der Woude综合症最为常见。可以引起唇腭裂的基因有多个,而每一个基因又会有数十个突变。如果没有采用基因解码方法,很多基因突变不能被包括在检测范围之内。同时,如果没有采用基因解码分析方法,患者中发现的突变也会因为没有数据库记载而被否定掉,这些因素是否定唇腭裂遗传性的力量之一。比如,过去的临床研究发现,IRF6(interferon regulatory factor)基因突变可导致VWS的发生,大约70%具有VWS的人的IRF6基因发生了突变。但是还有众多的病人没有发现IRF6基因存在突变。但是,其中一个病人通过将受患者的DNA与来自健康家庭成员的DNA进行比较,研究人员发现了另外一个基因,称为GRHL3(Grainy-head like 3),这个基因仅仅在受累家系成员中发生了突变。在7个另外的的VWS家系(该家系以前没有发现IRF6突变)中发现,该基因也发生了改变。这个新发现的唇裂致病基因GRHL3——与唇腭裂最常见的综合症相关——的发现,意味着收集有唇腭裂家系或孤立案例、综合症或非综合症样本数据的研究人员或临床医生,现在就可以在这个基因中寻找突变。因为我们已经证明,IRF6和GRHL3中的一个或几个多态性,可能与非综合症性唇腭裂病例中的裂口风险增加有关。同时,还说明,基因解码检测及分析方法可以发现新的致病基因,进一步增加唇腭裂遗传基因及遗传方式的了解。

为了进一步探讨GRHL3在口腔畸形中的作用,在斑马鱼和小鼠模型中,研究了这个人类基因的突变。他们发现,缺乏GRHL3的小鼠胚胎不能正确形成上颚,出生时具有腭裂。GRHL3基因编码一个转录因子,这个转录因子本身由IRF6调控。由此基因解码研究人员认为,这两个基因,都是正确形成上颚所必须的,可能在单独但一致的分子通路中发挥功能。这项研究凸显了采用基因解码分析方法来研究每一个临床病人的重要性。因为它即可以为每一个病人提供准确的诊断,又可以充实和丰富我们对唇腭裂等基因病、遗传病的致病基因的了解,而这反过来增加这些疾病遗传性的认同,增加阻断、消除这一遗传病的动力。

导致非综合征性唇腭裂发生的致病基因

特异性AT序列结合蛋白

特异性AT-rich序列结合蛋白(SATB2)是一种与核基质结合区结合的DNA结合蛋白。参与转录调控和染色质重塑过程。与人的SATB2相似,在一项动物研究中,小鼠SATB2在发育中的腭裂中强烈表达。在2q32-q33处,负责与缺失和易位相关的颅面畸形的基因的鉴定中,只有一个基因组区域与孤立性腭裂的发生显著相关,SATB2被确定为唇腭裂的致病基因。以腭裂、牙龈增生、轻度小颌畸形、全身性骨质疏松和智力低下为特征的Glass综合征,由SATB2基因突变引起。最近,利用唾液中的miRNAs发现SATB2基因参与了腭板和唇裂的发育过程。

B细胞白血病/淋巴瘤3

B细胞白血病/淋巴瘤3(BCL3)是一个原癌基因,定位于19q13.2,做为转录共激活因子通过NF-κB作用于靶基因。BCL3基因也显示出与非综合征性口面部裂(NSOCs)的强烈关联。一项地包含患者及患者父母三人的家系研究表明,BCL3通过母体过度传播的亲本效应影响CL/P的风险。在不同人群中的一些研究表明BCL3在NSCL/P的发生中起作用。结果发现,BCL3参与了细胞增殖的调控,细胞周期调控可引起面部形成障碍。一项研究也报道了BCL3在CLP病因中对血管生成相关基因的贡献。50然而,在印度人口的多代家庭中未发现BCL3基因与NSCLP的关联。

远端同源框4

远端同源异型盒4(DLX4)属于DLX基因家族,含有同源异型盒转录因子,在颅面发育和腭裂发生中起重要作用。它位于染色体17q21.33上,可导致15型口面部裂(OFC15)和唇腭裂。在一项动物研究中,DLX基因导致了腭裂,显示了这些基因在颅面形态发生中的重要性。对一对患有双侧CLP的西班牙裔母子进行的全外显子组测序研究证实DLX4是导致口腔裂的一个潜在原因。最近的一项研究表明,远端less 4(DLX4)基因单核苷酸多态性与非综合征性口面部裂无相关性,因此在解释非综合征性口面部裂的病因时应谨慎。

配对盒基因9型

配对盒基因9(PAX9)是配对盒(PAX)转录因子家族的成员,包含配对盒结构域、八肽和配对型同源结构域。它在神经嵴和胎儿发育过程中起着关键作用。PAX9位于染色体14q13.3上,由5个外显子组成,与牙齿和腭的形成有关。牙发育不全和腭裂在PAX9缺陷小鼠上发现。

Schuffenhauer等人首先报道了PAX9在双侧CLP患者中的作用。对2个大家族和4个无关家族的PAX9基因进行连锁分析,结果表明,牙本质发育不全主要累及磨牙,提示突变的PAX9蛋白在DNA结合方面存在功能缺陷,以及PAX9的功能丧失,导致在牙列的形态发生和随后的牙齿发育不全过程中单倍体不足。多项研究发现PAX9突变可能增加有或无腭裂的非综合征型唇裂的风险。一项使用了未混合的NS-CPO和NS-CLO亚型的全基因组关联研究(GWAS),表明PAX9是中国人群中NS-CPO的一个强大遗传因子。PAX9单核苷酸多态性rs12885612和rs12881248的突变分析表明,PAX9是中国西部汉族人群中一个很值得研究的NS-CLO易感基因。

网络蛋白1(NTN1)

netrin1(OMIM:601614)位于染色体17p13.1上,是层粘连蛋白相关分泌蛋白家族成员。其功能包括轴突引导和中枢神经系统细胞迁移、血管生成和半规管形成。

NTN1在细胞中高水平表达,这些细胞聚集在一起形成融合板,这是形成半规管的先决条件。在netrin1突变小鼠中,融合板的形成受到严重影响,它刺激耳周间充质细胞的增殖,然后将上皮细胞壁推到一起形成融合板。它影响颅面区域的发育,已被证明在胚胎发生过程中在调节细胞迁移中起重要作用,并且在腭架的内侧边缘和口腔侧也有表达。

由多个研究小组收集了来自欧洲、美国、中国和菲律宾的亚欧血统样本1409个患者及患者父母组成的家系进行GWAS研究,发现NTN1在NSCLP的病因中起作用。一项NTN1病例对照研究,确定SNP(rs9788972)是中国北方人群NSOCs易感性的危险位点。
 

T盒转录因子22

T-box 22(TBX22)基因编码参与发育过程调控的转录因子,在人类腭裂发生中起着重要作用。它包含八个编码外显子。TBX22引起X连锁腭裂,其特征是孤立性腭裂和舌强直。它在发育中的腭架和舌基部以及升高高到舌上方的水平位置之前的区域表达。

全基因组连锁分析表明TBX22在NSCLP的发生发展中起着重要作用。此外,在偶发的CPO患者中发现TBX22突变。它在牙齿和上唇发育中起着重要作用,导致牙齿缺失和唇裂。DNA甲基化研究表明,腭裂易感基因Tbx22与基因表达相关,可能是腭裂融合发育失败的原因,最终导致腭裂的形成。
 

脊髓灰质炎病毒受体样蛋白1型

脊髓灰质炎病毒受体样1蛋白一型(PVRL1)又称为NECTIN1(nectin cell adhesion molecule 1),属于免疫球蛋白样粘附分子的nectin亚家族,参与细胞间粘附。它在上皮细胞和内皮细胞粘附连接和紧密连接的组织中起着重要作用。在发育过程中,腭架和腭上皮紧密接触并融合在一起。PVRL1在腭发育过程中起着重要作用,据报道,其遗传变异与CLP有着密切的关系。与PVRL1相关的疾病包括唇腭裂外胚层发育不良综合征(CLPED)和单纯疱疹。

在动物实验中,PVRL1表达于腭架内侧边缘上皮和皮肤表面上皮位置,与CLPED的临床表型相对应;在人类中,PVRL1基因突变是以色列和巴西CLPED家系的致病基因。有趣的是,在土耳其NSCLP患者中发现了委内瑞拉北部与NSCLP相关的PVRL1(W185X)杂合突变和PVRL1基因的两个新变体。在一项实验动物研究中,PVRL1表达于腭架内侧边缘上皮和皮肤表面上皮位置,与CLPED的临床表型相对应;在人类中,PVRL1基因突变导致以色列和巴西人产生CLPED。
 

唇腭裂相关跨膜蛋白1型

唇腭裂相关跨膜蛋白1型(CLPTM1)是一种调节GABA-A受体(如GABRA1)和调节抑制性突触强度的跨膜蛋白。它位于染色体19q13.3上,在T细胞发育中起作用。CLPTM1基因突变提示该基因区的一个调控元件受到影响,并与口面部裂的发生有关。然而,一些研究与CLPTM1在NSCL/P病因中的作用相矛盾,因为在选择在日本和爱尔兰人群中检测的CLPTM1单核苷酸多态性中没有发现与口裂相关的证据。
 

MAF-bZIP转录因子B

MAF-bZIP转录因子B(MAFB)基因编码一种碱性亮氨酸拉链(bZIP)转录因子,在家族特异性造血调控中起重要作用。它位于染色体20q11.2上,由一个外显子组成,跨度约为3 kb。在一项小鼠研究中,MAFB在腭融合过程中在腭架和内侧缘上皮(或MEE)中表达。MAFB基因突变引起多中心性腕掌骨溶解综合征和Duane退缩综合征3型伴或不伴耳聋。

欧洲和亚洲人群中的一些GWAS确定了MAFB在NS-CLP中的作用。不同的系统回顾和meta分析证实,不同人群中MAFB基因单核苷酸多态性(rs13041247)与NSCL/P风险相关;然而,这种关联在东亚或高加索人群中并不显著,而MAFB的单核苷酸多态性rs17820943和rs6072081在东亚人群中被发现与NSCLP相关。

其他可能的致病基因

多种遗传学方法已经鉴定出位于不同染色体上的多个基因,与NSCLP的病因有关。随着遗传学和分子生物学技术的进步,NSCLP基因变异的发现成为可能。FGFR1、TFAP2A、GSTT1、受体样酪氨酸激酶(RYK)和ABCA4等基因也被发现与NSCLP相关。

Riley等人评估了参与成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路的基因,并鉴定了NSCLP家族中FGFR1基因的功能损伤,提示FGF信号通路可能参与了多达3-5%的NS唇腭裂。Xu等报道了中国人Kallmann综合征男性唇腭裂患者FGFR1基因的突变。位于6p24区域的TFAP2A与口面部裂有关。Davies等人报道了一例腭裂、小后颚畸形、额叶隆起、鼻梁扁平、宽大、耳低、发育迟缓的患者。然而,在中国北方和印度人群中发现TFAP2A和NSCLP之间没有显著关联。S-谷胱甘肽转移酶T1(GSTT1)在吸烟副产物的解毒和分泌中起重要作用,如果妊娠期暴露于吸烟副产物中,这种酶的缺乏可能导致NSCLP的更大风险。 Hozyasz等人认为,母亲基因组中GSTT1的纯合缺失可能会增加生下NSCLP患儿的风险。

此外,RYK基因的突变也被发现与口面部裂有关。Scapoli等人报道了γ-氨基丁酸受体β-3(GABRB3)和CLP之间的显著连锁不平衡,这一发现与先前报道的小鼠模型数据一致。此外,Baroni等人和Carter等人报告了不同人群中GABRB3与口腔裂的关系。ATP结合盒亚家族A成员4(ABCA4)编码ATP结合盒转运体。一些全基因组关联研究发现(GWAS)表明ABCA4在NSCLP中的作用,在亚洲样本中有更有力的证据。已知ABCA4可引起常染色体隐性遗传性视网膜变性疾病Stargardt病。Beaty等人的GWAS和一个病例-父母三组研究证实了ABCA4基因与NSCLP的相关性,其他一些研究也报道了ABCA4在巴西和中国北方汉族人群CL/P病因中的潜在作用。

基因因素如何影响唇腭裂的发生?

OFCs的病因学包括遗传因素、环境影响和基因与环境的相互作用,这些都是导致其易感性的原因。科学文献证据表明,环境因素如母亲吸烟和饮酒、抗癫痫药物、母亲叶酸缺乏、感染、血缘关系和地理位置是非综合征型唇腭裂的危险因素。

遗传学和分子生物学技术的进步已经发现了与CLP相关的多个基因和位点。鉴定导致NSCLP的特异性遗传变异导致了我们对OFC分子发病机制的进一步了解。

唇腭裂患者做完整形手术后再生孩子,会不会消除遗传风险

如果导致唇腭裂发生的原因是基因原因,对唇腭裂患者进行整形手术、牙齿矫正手术及语言训练不能确保消除后代得病的风险。有效的方式是对患者进行致病基因鉴定基因解码,清楚明确的知道唇腭裂发生的基因原因并采用科学有效的生育方案。


(责任编辑:佳学基因)
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