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【佳学基因检测】肿瘤基因解码进入乳腺癌的微环境的基因检测领域

【佳学基因】肿瘤基因解码进入乳腺癌的微环境的基因检测领域。长期以来,《肿瘤发生发展及治疗效果的基因解码》认为肿瘤细胞内的基因组改变可能会引起肿瘤微环境的改变,或者相反,肿

佳学基因检测】肿瘤基因解码进入乳腺癌的微环境的基因检测领域


长期以来,《肿瘤发生发展及治疗效果的基因解码》认为肿瘤细胞内的基因组改变可能会引起肿瘤微环境的改变,或者相反,肿瘤微环境的特征可能会通过改变癌细胞适应度来选择改变。为了研究这种相互关系,《肿瘤的微环境与基因突变的关系研究课题组》确定了分子乳腺癌亚型和体细胞基因组改变(突变和拷贝数改变)是否与TME结构相关。《乳腺癌肿瘤微环境基因解码》使用了两种互补的方法:首先确定了肿瘤微环境TME结构中最丰富的基因组特征,并研究了上皮和肿瘤微环境特征预测基因组改变的能力。

基因解码课题组首先研究肿瘤微环境结构在乳腺癌亚型之间是否存在差异。亚型之间的富集模式非常不同,ER状态对肿瘤微环境结构的影响最大。由于大多数功能失调的T细胞和Treg细胞位于抑制的扩张结构中,肿瘤的发病原因及靶向治疗研究方向明确了它们在肿瘤亚型中富集的特点。在基于转录组的固有乳腺癌亚型中,与ER和HER2定义的临床亚型密切相关,除腔A肿瘤外,所有组的抑制性扩张结构均表现出不同程度的富集,其中腔A肿瘤明显缺失。对由驱动拷贝数畸变定义的IntClust亚型的分析表明,无论HER2状态如何,ER阴性肿瘤中抑制性扩张结构的富集最为显著(IntClust 4)− 和5−) 2例肿瘤(11q13/14扩增驱动的侵袭性ER阳性亚组)。

肿瘤微环境是否有决定性作用的问题使得基因解码研究人员推断,比较不同类型预测因子的表现可以比较肿瘤微环境特征对亚型指定的相对贡献。对于具有可用分子亚型数据的样本,佳学基因使用来自两个METABRIC训练中心(n = 390名患者),另一名患者的测试数据(n = 147名患者)和计算曲线下面积(AUC)接收器操作特征统计数据,使用测试数据比较性能。分别计算肿瘤和肿瘤微环境细胞的预测因子类别,即细胞表型、肿瘤微环境结构和网络特性(描述肿瘤内子图空间特征的汇总统计数据)。差异预测准确率在IntClust 4中最显著− (ER阴性肿瘤,拷贝数畸变很少),肿瘤微环境细胞表型比肿瘤细胞表型(AUC)预测更好 < 0.6 五、 > 0.8),但通过肿瘤微环境子图的网络特性(AUC 0.91)进行了最佳预测,突出了TME空间特征在定义该亚型生物学中的重要性。

基因解码还测试了与肿瘤体细胞驱动基因突变与的关联。尽管驱动因素改变与肿瘤亚型有关,但它们的共同发生再一次引起了肿瘤基因解码人员的关注。因此,肿瘤微环境的基因解码分析了这些独立于肿瘤亚型的特征。在因受抑制的扩展结构而最丰富的体细胞改变中,BRCA1和CASP8突变。这些可能代表了癌细胞的两面——肿瘤微环境TME动态。BRCA1突变损害同源重组介导的双链断裂修复,并与涉及特定突变特征、大缺失和indels的独特基因组图谱相关。这些特征中的一些可能会导致更强烈的适应性免疫反应。相比之下,CASP8的突变可以防止细胞毒性T细胞上表达的同源配体与Fas受体结合而诱导的凋亡,有效地代表了一种免疫逃逸损伤。BRCA2突变还与其他四种肿瘤微环境结构相关:活性免疫反应、“CD8+和巨噬细胞”、“血管基质”和“PDPN+活性基质”。这进一步支持了受损DNA损伤修复和TME调节之间的联系。CD274(编码PD-L1)的增加是粒细胞富集的前十名结果之一,类TLS与B2M(编码β2-微球蛋白,MHC-I的一种成分)的丢失有关,与与前期发表的基因解码结果相一致,并表明这些改变有助于免疫逃逸。值得注意的是,CDH1突变与不同的基质特征相关:“PDPN+活性基质”和“血管基质”。CDH1(编码E-钙粘蛋白)突变是小叶型乳腺癌的特征,表现为单文件癌细胞生长。这一观察结果表明,小叶型乳腺癌的TME结构是独特的,因为具有不同空间组织的可变基质和异细胞白细胞浸润。

为了进一步研究基因型与组织表型的关系,乳腺癌的个性化治疗基因解码研究了各种组织特征是否受到特定体细胞基因突变的不成比例的影响。基因解码的假设是,一些改变影响细胞表型,而另一些改变影响生长模式和空间关系,这在上皮细胞和肿瘤微环境细胞之间可能有所不同。为了评估与体细胞基因突变及基因序列变化的关系,基因解码使用了一系列正则化回归模型,分别基于肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞的不同类型的组织特征(细胞表型、结构、网络特性)预测改变。正如预期的那样,肿瘤基因解码观察到ERBB2增益的高预测准确性,但仅当肿瘤细胞表型用作预测因子时(AUC 0.76)。通过T肿瘤微环境网络特性(主要是空间特性;AUC 0.72)比肿瘤细胞表型(AUC 0.65)更好地预测TP53的突变,这表明TP53突变肿瘤具有高度的肿瘤微环境空间特性。根据微环境网络特性(AUC 0.74),CCNE1的增益也以相当的精度进行了预测,将这种变化与不同的TME空间方向联系起来。综上所述,基因解码的研究结果表明,体细胞基因突变和肿瘤微环境之间存在复杂的关系,这表明在特定肿瘤微环境结构的背景下,由于癌细胞适应性的差异,肿瘤微环境正在发生变化。

(责任编辑:佳学基因)
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