【佳学基因检测】KRAS基因突变该用什么靶向药？

KRAS突变的靶向治疗是目前肿瘤分子靶向领域最具挑战性但又最活跃的方向之一。佳学基因从机制原理角度，系统性解释 KRAS p.G12A（G12A）突变的可靶向策略、药物研发逻辑，以及不同KRAS突变类型（如 G12C、G12D、G12V、G13D 等）的特异性靶向原理与代表药物。

一、KRAS p.G12A 突变的药物机制与靶向原理

1️⃣ 突变背景

KRAS (GTPase) 是Ras家族成员之一，调控细胞增殖、分化和生存。
G12A 突变指第12位的甘氨酸（Gly）被丙氨酸（Ala）取代，导致：

GTP→GDP水解活性显著下降；
KRAS长期处于GTP结合的活化状态；
持续激活下游 RAF–MEK–ERK 及 PI3K–AKT 信号通路。

2️⃣ 靶向原理难点

G12A 不像 G12C 那样在突变位点引入可被共价修饰的半胱氨酸（Cys），因此目前没有能直接与G12A结合的“口袋”可供共价抑制剂结合。
所以 G12A 通常归入非共价型KRAS抑制剂或间接抑制策略的适应范围。

3️⃣ 目前的可靶向策略（研究中）

策略类别	原理	示例（英文名/中文名/别称）	备注
(A) 非共价型Pan-KRAS抑制剂	靶向KRAS活化构象（Switch II口袋），通过非共价方式阻断GDP/GTP交换或阻止与SOS1结合。	RMC-6236（Revolution Medicines研发，中文常译“RMC-6236 泛KRAS抑制剂”）	可抑制多种KRAS突变（包括 G12A、G12D、G12V 等）；临床早期结果显示活性。
(B) SOS1抑制剂	阻断KRAS – SOS1 复合体，防止KRAS被激活为GTP态。	BI 1701963（勃林格殷格翰研发，中文：BI 1701963 SOS1抑制剂）	理论上适用于所有KRAS突变亚型，包括 G12A。
(C) SHP2抑制剂	SHP2是KRAS上游信号转导分子，抑制SHP2可阻断Ras激活。	TNO155（诺华，SHP2抑制剂）、RMC-4630	适用于所有KRAS突变亚型的“间接抑制”策略。
(D) 下游通路抑制	抑制MEK、ERK、PI3K 等通路。	Trametinib（曲美替尼）、Binimetinib（比尼替尼）等	通常与上游抑制剂联合。

结论：

KRAS p.G12A 突变目前尚无专一性直接抑制剂。理论上可考虑 pan-KRAS 非共价抑制剂（如 RMC-6236）、SOS1/SHP2 抑制剂或下游通路抑制联合方案。

二、KRAS 不同突变类型的靶向原理与药物（以机制为重）

突变类型	靶向原理	代表药物（英文名 / 中文名 / 类型）	说明
G12C	突变位点Cys12可被共价修饰；药物结合Switch II 口袋，锁定KRAS于GDP态。	Sotorasib（索托拉西布）、Adagrasib（阿达格拉西布）、Divarasib	共价结合Cys12，仅适用于G12C。
G12D	无Cys可供共价结合 → 采用非共价抑制剂靶向Switch II 口袋。	MRTX1133（Mirati Therapeutics研发），中文常称“MRTX1133 KRAS G12D抑制剂”	高亲和力非共价结合GDP态KRAS G12D。
G12V	同为疏水性取代，难以共价靶向，正在探索非共价pan-KRAS抑制剂。	RMC-6236 等泛KRAS抑制剂	适用范围广。
G13D	影响KRAS–GTP稳定性，部分对EGFR抑制剂敏感（尤其在结直肠癌）。	Cetuximab（西妥昔单抗） + 化疗（理论基础）	并非直接KRAS靶向，而是利用其信号学差异。
Q61H/R/L	位于Switch II区域，影响GTP水解速率。	Pan-RAS或SHP2/SOS1抑制剂	尚处研发阶段。
G12A/T/R等稀有突变	无可共价靶点 → 依赖Pan-KRAS、SHP2、SOS1、下游通路抑制。	RMC-6236、BI 1701963、TNO155	原理与G12A类似。

三、总体机制总结

抑制类型	靶点	分子机制	适应突变
共价抑制	KRAS G12C	共价锁定GDP态	仅 G12C
非共价抑制	KRAS Switch II口袋	阻断GDP/GTP交换或RAS-SOS结合	G12A、G12D、G12V、Q61等
SOS1抑制	SOS1 蛋白	阻止KRAS被活化	所有KRAS突变
SHP2抑制	SHP2 磷酸酶	抑制上游激活信号	所有KRAS突变
下游抑制	MEK、ERK、PI3K等	阻断信号通路输出	所有KRAS突变

四、关键参考机制论文（原理方向）

Ostrem JM et al., Nature 2013 — 发现Switch II 口袋，为G12C抑制剂奠基。
Canon JG et al., Cancer Discov 2019 — Sotorasib作用机制。
Hallin JF et al., Cancer Discov 2022 — MRTX1133 非共价G12D抑制原理。
Fedele C et al., Nat Med 2021 — SHP2/SOS1联合阻断KRAS信号。
Lanman BA et al., Cell Chem Biol 2023 — Pan-RAS 抑制剂（RMC-6236）设计原理。

✅ 总结一句话：

KRAS p.G12A 无专一性药物，理论上可尝试 pan-KRAS 非共价抑制剂（RMC-6236）、SOS1抑制剂（BI 1701963） 或 SHP2抑制剂（TNO155）；
不同KRAS突变的可靶向性取决于突变位点是否提供可结合口袋（如Cys12），以及药物是否能稳定其GDP态。

(责任编辑：佳学基因)