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【佳学基因检测】女性生殖功能与调节的基因解码:基因检测、诊断与治疗的依据

【佳学基因】女性生殖功能与调节的基因解码:基因检测、诊断与治疗的依据

佳学基因检测】女性生殖功能与调节的基因解码:基因检测、诊断与治疗的依据


卵巢基因解码

人的卵巢的两个主要功能是生殖细胞(卵母细胞)的产生(卵母细胞使物种得以延续)和生物活性分子的产生,主要是类固醇(主要是雌激素和孕激素)和肽生长因子,它们对卵巢功能、下丘脑-垂体-卵巢轴的调节至关重要,以及继发性特征的发展。雌性生殖系是在胚胎发生过程中,原始生殖细胞的前体细胞从胚胎的体细胞系中分化出来,通过一条独特的途径到达泌尿生殖嵴。这种未分化的性腺将沿着雌性途径分化,新形成的卵母细胞将增殖并随后进入减数分裂。在这一点上,卵母细胞有两种不同的命运:死亡,数百万卵母细胞的共同命运,或者受精,最多约100个卵母细胞的命运。从生殖系发育、卵巢形成到卵子发生、卵巢发育和分化的每一步,都有数百种蛋白质和小RNA相互作用。基因解码研究不仅有助于生殖生物学家了解卵巢的正常功能,而且有助于了解不孕症和卵巢癌等疾病的病理生理学和遗传学。基因解码的发展,将会进一步促进辅助生殖技术的发展,包括更好的激素准备、产前基因检测、最佳卵母细胞和胚胎分析以及冷冻保存。基因解码技术的进步还将优化女性健康的呵护。

女性的主要生殖器官是卵巢,此外,还有输卵管、子宫、阴道及外阴等附属性器官。卵巢的主要功能是产生卵子和分泌激素。卵巢功能在下丘脑-腺垂体系统调节下发生周期性变化,称为卵巢周期(ovarian cycle)。在卵巢激素的调节下,子宫内膜也发生相应的周期性变化,产生月经周期(menstrual cycle)或子宫周期。此外,卵巢激素与下丘脑-腺垂体系统激素之间还存在反馈性调节。

一、卵巢的功能

(一)卵巢的生卵作用

卵巢的生卵作用是成熟女性最基本的生殖功能,是卵巢周期性变化中的重要环节。生卵功能完全依赖于腺垂体促性腺激素FSH和LH的调控。在青春期之前,腺垂体几乎不分泌上述激素,因此卵巢功能处于静止状态。9~12岁,腺垂体开始分泌FSH和LH。随着两者分泌量逐步增加,一般在11~15岁进入青春期。此后,FSH和LH分泌量每月出现周期性的升高和降低,伴随卵巢及子宫也发生周期性变化,包括卵子的生成和排卵。一般将卵巢周期分为三个阶段:卵泡期、排卵和黄体期(图12-3)。

1.卵泡期

卵泡期是卵泡发育并成熟的阶段。在新生儿期,卵巢内约有200万个未发育的始基卵泡(primordial follicle),均由一个初级卵母细胞及外围的前颗粒细胞构成。后者对前者起到营养作用,并通过分泌卵母细胞成熟抑制物(oocyte maturation inhibitor,OMI),使之停留在减数分裂前期。青春期后,随着FSH和LH分泌量增加,始基卵泡开始发育。首先,初级卵母细胞体积增大2~3倍,前颗粒细胞也随之变为单层柱状颗粒细胞,形成初级卵泡(primary follicle)。每月在FSH、LH以及卵泡本身分泌的雌激素的作用下,6~12个卵泡继续生长发育,颗粒细胞进一步增殖为多层颗粒细胞,外围间质细胞包绕形成卵泡膜内、外层,颗粒细胞层与卵泡膜之间出现基膜层,此阶段的卵泡称为次级卵泡或窦前卵泡(preantral follicle)。次级卵泡继续发育,出现卵泡液、卵泡腔及卵丘等,称为窦状卵泡(antral follicle)。随后,卵泡液急剧增加、卵泡腔增大,最终转变为成熟卵泡。

通常每个月只有1个优势卵泡可发育成熟,直径达1~1.5cm。其余同期发育的卵泡大多蜕化闭锁。闭锁的原因可能与优势卵泡分泌大量雌激素,反馈抑制FSH释放,进而阻断了其余卵泡发育有关。闭锁过程决定了每次排卵只有一个卵泡排出,避免了一次受孕生成多个受精卵的情况发生。

2.排卵

成熟卵泡发育到一定阶段,向卵巢表面移动。随着卵泡液的激增,内压的升高,最终卵泡壁破裂,卵细胞及其外周的透明带和放射冠随卵泡液一起排出卵巢,此过程称为排卵(ovulation)。正常女性一生中平均有400~500个成熟卵细胞排出,平均28天排卵一次,多发生于两次月经之间。两个卵巢轮流排卵,排出的卵细胞被输卵管伞端拣拾,吸入输卵管中,向子宫运行。

3.黄体期

排卵后几小时,卵泡壁内陷,残余的颗粒细胞与内膜细胞增殖、黄体化,形成外观为黄色的黄体(corpus luteum)。排卵后7~8天,黄体体积和功能达到高峰,直径达1~2cm,突出于卵巢表面。若排出的卵子未受精,黄体便开始变性,并逐渐被结缔组织所取代,在排卵后约12天成为白体,再经过数月被吸收。若排出的卵子受精成功,胚胎分泌人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)使黄体继续发育为妊娠黄体,一直持续到妊娠3~4个月后,便自动退化为白体。

(二)卵巢的内分泌功能

卵巢主要分泌雌激素和孕激素,此外,还分泌抑制素、少量的雄激素及多种肽类激素。

1.雌激素

人类的雌激素包括雌二醇(estradiol,E2)、雌酮和雌三醇(estriol,E3),其中以雌二醇活性最强。血中70%雌二醇与性激素结合球蛋白结合,25%与血浆白蛋白结合,其余为游离型;雌二醇在肝脏内降解为雌三醇,后者与葡萄糖醛酸或硫酸结合,随尿排出体外。因此,肝功能障碍者可出现体内雌激素过多。

排卵前,雌激素的合成由卵泡的内膜细胞和颗粒细胞共同完成。卵泡内膜细胞在LH作用下产生雄烯二酮和睾酮,通过扩散进入颗粒细胞。在FSH的作用下,颗粒细胞芳香化酶活性增强,使雄烯二酮和睾酮转变为雌二醇和雌酮,此为雌激素合成的的双重细胞学说(图12-4)。排卵后,由黄体细胞分泌孕激素和雌激素。

雌激素的主要作用是促进女性生殖器官的发育和第二性征的出现,并维持在正常状态。此外,雌激素对代谢也有明显的调节作用。

(1)对生殖器官的作用:

雌激素与卵巢、输卵管、子宫以及阴道黏膜上靶细胞受体结合,促进其生长发育,并维持其正常功能。如在青春期前雌激素过少,生殖器官不能正常发育;雌激素过多,则会出现早熟现象。

1)卵巢:

雌激素可直接作用于卵巢,促进卵泡发育成熟以及排卵过程。雌激素与FSH协同促进卵泡发育;在排卵前雌激素出现分泌高峰,一方面通过正反馈诱导LH峰的出现;另一方面协同FSH使卵泡上的LH受体增加,从而使卵泡对LH的敏感性增加,有利于排卵。

2)输卵管:

雌激素促进输卵管上皮细胞增生,增强分泌细胞、纤毛细胞与平滑肌细胞活动,促进输卵管运动,有利于精子与卵子的运行。

3)子宫:

雌激素促进子宫发育,使内膜发生增生性变化,并促进子宫肌肉增生;作用于子宫颈,使之分泌大量清亮、稀薄的黏液,有利于精子穿行;提高子宫肌肉的兴奋性以及对缩宫素的敏感性。

4)阴道:

雌激素可使阴道黏膜上皮细胞增生、表浅细胞角化、黏膜增厚;使糖原含量增加,糖原分解使阴道呈酸性(pH4~5),利于阴道乳酸菌的生长,从而排斥其他微生物的繁殖,增强阴道抵抗力。

(2)对乳腺和第二性征的影响:

雌激素刺激乳腺导管和结缔组织增生,促进乳腺发育。维持女性第二性征,如音调较高,毛发呈女性分布,脂肪沉积于乳腺、臀部等。

(3)对代谢的作用:

加速蛋白质合成,促进生长发育;降低血浆低密度脂蛋白而增加高密度脂蛋白含量,有一定抗动脉硬化的作用;刺激成骨细胞的活动,抑制破骨细胞的活动,加速骨的生长,促进钙盐沉积,并能促进骨骺软骨的愈合;高浓度的雌激素可通过刺激醛固酮分泌导致水、钠潴留。

2.孕激素

孕激素主要有孕酮(progesterone,P)、20α-羟孕酮和17α-羟孕酮,其中以孕酮生物活性最强。与雌二醇一样,孕酮也在肝脏代谢,孕二醇是其主要降解产物。

排卵前颗粒细胞和卵泡膜即可分泌少量孕酮,排卵后黄体细胞在分泌雌激素的同时也分泌大量孕酮,并在排卵后5~10天达到高峰,以后分泌量逐渐降低。妊娠两个月左右,胎盘开始合成大量孕酮。

孕酮的生理作用主要有:

(1)维持妊娠:

降低子宫肌细胞的兴奋性,为受精卵的生存和着床提供适宜的环境;抑制母体对胎儿的排斥反应及降低子宫肌对缩宫素的敏感性,有利于安胎。临床上用孕酮保胎就是基于这个原理。

(2)抑制排卵:

在排卵前,孕酮可协同雌激素诱发LH分泌高峰,而排卵后则对腺垂体激素的分泌发挥负反馈抑制作用,使排卵不能发生,以避免妊娠期第二次受孕。因此,服用含孕激素的药物也可达到避孕的目的。

(3)对子宫内膜的作用:

使处于增生期的子宫内膜进一步增厚并进入分泌期,有利于受精卵着床;使宫颈黏液减少而变稠,黏蛋白分子弯曲,交织成网,使精子难以通过。

(4)对乳房的作用:

在雌激素作用的基础上,孕酮可促进乳腺腺泡的发育、成熟,并与缩宫素等激素一起,为分娩后泌乳做准备。

(5)产热作用:

女性基础体温在排卵前先出现短暂降低,而在排卵后升高0.5℃左右,直至下次月经来临,临床上常将这一基础体温变化作为判断排卵的标志之一。其机制可能与孕酮和去甲肾上腺素对体温中枢的协同作用有关。妇女在绝经或卵巢摘除后,这种双相的体温变化消失,如果注射孕酮则可引起基础体温升高,因此认为其有产热作用。

(6)对平滑肌的作用:

使血管和消化道平滑肌松弛,张力降低,这是妊娠期静脉曲张、便秘和痔疮多发的原因。

3.雄激素

女性体内有少量雄激素,主要由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞产生,适量的雄激素配合雌激素可刺激女性阴毛与腋毛的生长。女性雄激素分泌过多时,可出现阴蒂肥大、多毛症等男性化特征。雄激素还能增强女子的性欲,维持性快感,这可能与其促进阴蒂的发育并提高其敏感性,或是对中枢神经系统的作用有关。

4.抑制素

抑制素可抑制FSH合成与释放,但在卵泡期其作用不如雌二醇强。到黄体期,抑制素的浓度增高,可明显抑制FSH的合成。在妊娠期,胎盘是抑制素的主要来源。

二、卵巢功能的调节

在青春期前,由于下丘脑GnRH神经元对卵巢激素的敏感性高,因此卵巢激素的反馈抑制作用明显;加上GnRH神经元尚未发育成熟,GnRH的分泌很少,腺垂体FSH与LH分泌以及卵巢的功能也相应处于低水平状态。至青春期,下丘脑GnRH神经元发育成熟,对卵巢激素的反馈抑制效应的敏感性也明显降低,GnRH的分泌增加,FSH和LH分泌也随之增加,卵巢及子宫内膜呈现周期性变化,形成卵巢周期和子宫周期(图12-5)。同时,卵巢激素分泌水平的变化又对下丘脑-腺垂体活动发挥反馈调节,组成了下丘脑-腺垂体-卵巢轴。

(一)子宫周期

从青春期开始,随着卵巢功能的周期性变化,在卵巢分泌激素的影响下,子宫内膜发生周期性剥落,产生流血现象,称为月经(menstruation)。这种周期性活动称为子宫周期或月经周期。健康成年女性月经周期一般在20~40天,平均为28天。每次月经持续3~5天,血量为50~100ml。女性育龄期一般为30年。随着卵巢功能衰退,月经周期停止,进入绝经期。

一般以出血的第一天作为月经周期的开始。按子宫内膜变化来区分,子宫出血的第1~5天为月经期;第6~14天为子宫内膜增生期;第15~28天为子宫内膜分泌期。前两期相当于卵巢周期的卵泡期,分泌期与黄体期相对应。

(二)卵巢周期与子宫周期的激素调节

1.卵泡期

卵泡期是前一周期中黄体期的延续。在早期,血中雌激素与孕激素浓度均处于低水平,子宫内膜由于缺乏性激素的支持,其中的螺旋小动脉发生收缩、痉挛、断裂,子宫内膜缺血、缺氧乃至剥离、出血,产生月经。由于低浓度雌、孕激素对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用减弱,血中GnRH、FSH与LH浓度开始上升。FSH促进颗粒细胞增殖及颗粒细胞膜上FSH受体生成,使雌激素分泌逐渐增加。

排卵前一周左右,卵泡分泌的雌激素明显增多,开始诱导子宫内膜发生增生期改变。由于雌激素对腺垂体产生负反馈调节,以及颗粒细胞产生的抑制素的作用,FSH的分泌量下降。但由于LH的分泌不受抑制素调控,同时雌激素促进卵泡细胞LH受体数量增加,因此LH的作用依然存在,雌激素的产生和分泌得以继续增加。

至排卵前一天左右,血中雌激素浓度达到最高值,此为第一次雌激素高峰。此时雌激素又发挥正反馈调节作用,使下丘脑分泌GnRH增多,刺激腺垂体脉冲式释放LH和FSH,以LH的分泌增加最为明显,形成LH峰(LH surge)。

2.排卵期

LH峰是引发排卵的关键因素。在LH峰出现之前,卵母细胞已基本发育成熟。但由于卵母细胞成熟抑制物的作用,使卵母细胞成熟分裂中断于前期。LH峰出现的瞬间,高浓度的LH立即消除卵母细胞成熟抑制物的抑制作用,卵母细胞进入减数分裂,并逐渐发育为成熟卵泡。LH峰的出现还可促进卵泡细胞分泌孕酮及前列腺素,使卵泡壁溶解酶(胶原酶、蛋白溶解酶和透明质酸酶等)活性增强,卵泡壁溶解破裂,卵泡壁肌样细胞收缩,卵细胞与附着的透明带和放射冠从排卵孔排出。实验表明,注射外源性LH能诱发排卵,可见LH峰是控制排卵发生的关键性因素。

3.黄体期

排卵后,在LH作用下,颗粒细胞和内膜细胞分别转化为粒黄体细胞和膜黄体细胞。LH促进黄体细胞分泌大量孕激素与雌激素,血中雌激素水平再次升高,形成雌激素分泌的第二次高峰。高浓度的雌激素使黄体细胞LH受体数量增多,LH进一步促进黄体分泌孕酮,在排卵后5~10天血中孕酮水平出现高峰。孕酮和雌激素浓度增加使下丘脑与腺垂体受到抑制,GnRH释放减少,FSH与LH在血中浓度相应下降。

在黄体期,子宫内在增生期基础上又受到孕激素的刺激,内膜细胞体积增大,糖原含量增加,腺管由直变弯,分泌含糖原的黏液,故称此期为子宫内膜的分泌期。分泌期的改变为受精卵的植入以及妊娠做好准备。若不受孕,黄体即逐渐退化、萎缩和溶解,血中雌、孕激素水平显著下降,子宫内膜脱落与流血,产生月经,卵巢活动则进入下一个周期。若卵子受精,受精卵的滋养叶细胞分泌的绒毛膜促性腺激素使黄体功能继续维持一定时间,以适应妊娠的需要(图12-6)。

绝经与围绝经期

女性的卵巢功能在40~50岁开始衰退,表现为对促性腺激素反应下降,卵泡不能按时排卵,雌激素水平降低,子宫内膜周期性变化逐渐停止等。女性一生中最后一次月经称为绝经(menopause)。世界卫生组织(WHO)将卵巢功能开始衰退直至绝经后1年内的时期称为围绝经期(perimenopausal period)。卵巢功能减退最早出现的变化是排卵功能障碍,常出现无排卵性“月经”,伴随孕激素相对不足或缺乏;雌激素分泌相对减低和升高交替出现,血中的雌激素水平呈波动状态。随着卵泡数目继续减少直至耗竭,最终雌激素维持在低水平。下丘脑-腺垂体功能也在这一阶段逐渐退化。

 

(责任编辑:佳学基因)
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