【佳学基因检测】格雷夫斯病深圳亲子鉴定基因检测中心

基因检测导读：

疾病确诊导读：格雷夫斯病（Graves’ Disease)是一种免疫系统疾病疾病。格雷夫斯病（Grave's Disease)是一种众所周知的器官特异性自身免疫性疾病，其特征为甲状腺功能亢进、甲状腺肿大和眼球突出。格雷夫斯病（Grave's Disease)在中国的发病率约为2.0-3.0%，在西方国家为0.5-2.0%。由于格雷夫斯病（Grave's Disease)的复杂发病机制和病因，目前的治疗方法具有很大的副作用，严重威胁人类健康。因此，了解格雷夫斯病（Grave's Disease)的发病机制尤为重要。各种研究表明，遗传学、表观遗传学、细胞免疫学和肠道微生物群都参与了格雷夫斯病（Grave's Disease)的发展。在遗传学上，CD25基因和VDR基因多态性参与了格雷夫斯病（Grave's Disease)的发展，通过增加Th17/Treg细胞比例。在表观遗传学上，miR-23a-3p和lncRNA-MEG3导致Th17/Treg失衡，并参与格雷夫斯病（Grave's Disease)的进展。此外，共生微生物的缺失会扰乱Th17/Treg平衡，并参与格雷夫斯病（Grave's Disease)的发生。由遗传学、表观遗传学和肠道微生物群引起的Th17/Treg细胞失衡在格雷夫斯病（Grave's Disease)的发病机制中起着重要作用。因此，本文回顾了遗传学、表观遗传学、细胞免疫学和肠道微生物群在格雷夫斯病（Grave's Disease)的病理机制中的作用。这可能导致新的治疗策略的发展，并提供有希望的治疗靶点。根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，该病是与染色体相关的基因病。佳学基因可以提供这类疾病的基因解码、基因检测,辅助助临床进行确诊。

本文关键词

格雷夫斯病,,基因检测,母亲是杂合,基因检测

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产生格雷夫斯病医师会怀疑以下疾病类型：

怎样才能诊断准确？

HP:0100647

表型描述

An autoimmune disease where the thyroid is overactive, producing an excessive amount of thyroid hormones (a serious metabolic imbalance known as hyperthyroidism and thyrotoxicosis). This is caused by autoantibodies to the TSH-receptor (TSHR-Ab) that activate that TSH-receptor (TSHR), thereby stimulating thyroid hormone synthesis and secretion, and thyroid growth (causing a diffusely enlarged goiter). The resulting state of hyperthyroidism can cause a dramatic constellation of neuropsychological and physical signs and symptoms, which can severely compromise the patients.

HLA相关基因多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性的关联

HLA位于6p21.3染色体上，总长度约为4,000 kb，包含一组紧密相关的基因，作为HLA-I和HLA-II分子表达在细胞表面。这些基因在抗原呈递给CD4+T和CD8+T细胞中起着重要作用。HLA-A，-B，-C和-DRA在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中过表达，其中HLA-C的上调表达最显著。

HLA-I基因已被确定与格雷夫斯病（Grave's Disease)显著相关。在伊朗，携带HLA-A68（病例/对照：80/180，p = 0.004，OR = 4.23）和-B08（病例/对照：80/180，p = 0.030，OR = 3.72）基因的人易感于格雷夫斯病（Grave's Disease)，而HLA-A33（病例/对照：80/180，p = 0.011）似乎具有保护作用。对亚洲人群格雷夫斯病（Grave's Disease)与HLA-B46之间关联的荟萃分析显示，HLA-B46与格雷夫斯病（Grave's Disease)的风险增加相关。此外，HLA-B46（病例/对照：73/159，p < 2.4 × 10−8，OR = 5.455）和-Cw01（病例/对照：73/159，p < 0.00016，OR = 2.208）的共存可能是韩国早发AITD的遗传标记。此外，HLA-A02（病例/对照：41/159，p < 0.014，OR = 1.905）被发现增加了对格雷夫斯病（Grave's Disease)的易感性，而-Cw*07（病例/对照：41/159，p < 0.001，OR = 0.144）具有保护作用。

在HLA-II基因中，HLA-DRB107（病例/对照：41/159，p < 0.015，OR = 0.128）、-DQB10201（病例/对照：80/180，p = 0.040，OR = 0.50）和-DQA10201（病例/对照：80/180，p = 0.045，OR = 0.37）的等位基因频率在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中明显较低，而HLA-DRB108（病例/对照：41/159，p < 5.6 × 10−5，OR = 3.436）的频率在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中高于对照组（Cho等，2011; Mehraji等，2017）。在罗马尼亚人群中，HLA-DRB103（病例/对照：77/445，p < 0.0001，OR = 3.29）和-DRB111（病例/对照：77/445，p = 0.045，OR = 1.70）被认为是与格雷夫斯病（Grave's Disease)相关的潜在主要易感性等位基因。此外，携带HLA-DRB103/11的格雷夫斯病（Grave's Disease)患者FT4/TT3比值较高，抗-Tg抗体水平较高，但HLA-DRB101（病例/对照：77/445，p = 0.007，OR = 0.20）和-DRB115（病例/对照：77/445，p = 0.038，OR = 0.42）可能具有保护作用。一些HLA等位基因也与格雷夫斯病（Grave's Disease)患者的临床特征有关，HLA-DRB11301和-DQB1*0603携带者更容易发展较大的甲状腺肿大。

总之，HLA是人类基因组中最多样化的基因，其变异可能与格雷夫斯病（Grave's Disease)的发生相关或发挥保护作用。因此，携带特定HLA等位基因的个体易感于格雷夫斯病（Grave's Disease)。

非HLA基因多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性的关联

T细胞相关基因多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性的关联

格雷夫斯病（Grave's Disease)中的CTLA4基因多态性

CTLA4基因位于人类染色体2q33上，总长度约为8.44 kb。它包含四个外显子，编码233个氨基酸，产生两种CTLA4蛋白亚型，即全长CTLA4（flCTLA4）和可溶性CTLA4（sCTLA4）。flCTLA4表达在激活的T细胞的细胞膜表面，起到免疫抑制作用。sCTLA4可能干扰协同刺激信号并抑制T细胞增殖。

CTLA4与格雷夫斯病（Grave's Disease)发病率的相关性已在多个人群中得到确认。在中国汉族人群中，CTLA4单核苷酸多态性（SNP）的协同作用，包括rs231775（病例/对照：260/248，p = 0.002，OR = 1.521）、rs231779和rs3087243（病例/对照：260/248，p = 0.007，OR = 1.615），与格雷夫斯病（Grave's Disease)风险的显著增加相关。类似地，CTLA4/rs3087243也与克什米尔人（病例/对照：135/150，p < 0.001，OR = 2.21）和巴西人（病例/对照：282/308，p < 0.0001，OR = 2.593）的格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性显著相关。此外，在克什米尔人群中也报道了CTLA4/rs231775（病例/对照：135/150，p < 0.001，OR = 1.85）与格雷夫斯病（Grave's Disease)发展之间的显著关联。因此，CTLA4多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性相关。在眼眶病变患者中，rs231775 G等位基因的频率高于无眼眶病变者，表明携带CTLA4/rs231775的格雷夫斯病（Grave's Disease)患者更有可能出现眼部症状。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中PTPN22基因多态性

PTPN22位于1p13.3-13.1染色体上，由16个外显子组成，编码110 kDa淋巴细胞酪氨酸磷酸酶（LYP）。LYP在T细胞信号传导中起着负调控作用。

在PTPN22与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性之间的关联中，最研究的单核苷酸多态性（SNP）是rs2476601。SNP rs2476601位于N-末端富含脯氨酸的结构域，导致在第620密码子处精氨酸（Arg）被色氨酸（Trp）替代。在俄罗斯西北部和高加索人群中发现了PTPN22/rs2476601（病例/对照：171/200，p < 0.05，OR = 4.23）多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)的显著关联。此外，波兰的格雷夫斯病（Grave's Disease)女性青少年也显示出类似的相关性，等位基因A（病例/对照：142/160，p = 0.009，OR = 2.13）被发现是一个重要的风险因素。然而，Bufalo等在巴西报告了相反的结果。另一方面，PTPN22/rs3789604的C等位基因可能与格雷夫斯病（Grave's Disease)患者肝脏损伤的风险增加有关。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中FoxP3基因多态性

FoxP3基因位于X染色体上，由11个外显子组成，编码431个氨基酸。FoxP3在T细胞的发育和功能以及自然调节性T细胞分化中起着重要作用。

在高加索人群中，FoxP3 rs3761549多态性被认为参与了女性格雷夫斯病（Grave's Disease)的发展（病例/对照：109/75，p = 0.03，OR = 2.174）。在克什米尔人群中，rs3761548的AC基因型（病例/对照：135/150，p < 0.001，OR = 3.48）和rs3761549的TT基因型（病例/对照：135/150，p < 0.001，OR = 5.62）被认为是格雷夫斯病（Grave's Disease)发展的风险因素。类似地，在中国汉族人群中，rs3761548的A等位基因和AA基因型与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性相关。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中CD25基因多态性

CD25，也称为IL-2RA，位于10p15.1染色体上，长度为60 kb。CD25的表达是调节性T细胞的关键特征和表型标记。

据报道，CD25/rs2104286（病例/对照：650/1300；AA基因型：p = 8.772 × 10−6，OR = 1.636；A等位基因：p = 0.004，OR = 1.322）在中国汉族人群中与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性相关。俄罗斯人群中rs41295061的A等位基因（病例/对照：1474/1609，p = 0.00017，OR = 1.43）和rs11594656的AA纯合子基因型（病例/对照：1474/1609，p = 0.0053，OR = 1.54）与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性相关。

总之，T细胞相关基因的表达可能影响T细胞亚群的分化和功能，而基因多态性可能导致T细胞亚群失衡，从而促进格雷夫斯病（Grave's Disease)的发生。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中B细胞相关基因多态性的关联

格雷夫斯病（Grave's Disease)中的IKZF3基因多态性

IKZF3基因位于人类染色体17q12-q21.1上，包含九个外显子，长度为104 kb。IKZF3是一个关键的转录因子，抑制B细胞的增殖和分化。

Li等首次报道了IKZF3多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)之间的关系。他们发现rs2941522（病例/对照：604/814，p = 0.02，OR = 1.21）、rs907091（病例/对照：604/814，p = 0.006，OR = 1.25）、rs1453559（病例/对照：604/814，p = 0.007，OR = 1.25）、rs12150079（病例/对照：604/814，p = 0.006，OR = 1.29）和rs2872507（病例/对照：604/814，p = 0.004，OR = 1.27）等位基因与格雷夫斯病（Grave's Disease)之间的关联是显著的。需要进行更多的功能研究来确定IKZF3多态性对格雷夫斯病（Grave's Disease)发病机制的贡献。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中BAFF基因多态性

BAFF位于染色体13q33上，对调节B细胞的成熟、增殖、分化和存活起着重要作用。

佳学基因发现中国格雷夫斯病（Grave's Disease)患者的血清BAFF水平高于健康对照组。进一步研究显示，血清BAFF水平仅在活动性格雷夫斯病（Grave's Disease)的女性中与TSHRAb和抗TPOAb水平显著相关。佳学基因还研究了BAFF的SNP，并显示rs2893321的G等位基因（病例/对照：223/243，p = 0.009，OR = 0.70）可能降低了女性患者患格雷夫斯病（Grave's Disease)的风险（Lin等，2016b）。通过基因解码基因检测发现另一个SNP（rs4000607）的频率（病例/对照：444/447，p = 0.019，OR = 1.80）在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者和对照组之间显著不同。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中CD40基因多态性

CD40位于染色体20q12-q13上，编码一种共刺激受体蛋白，对B淋巴细胞的分化和抗体分泌起重要作用。它是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，与多种自身免疫性疾病的发病机制有关。

关于CD40与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性之间的关联，rs1883832是最广泛研究的SNP。在日本人群（病例/对照：61/42；CC基因型：p = 0.041，OR = 2.438；C等位基因：p = 0.031，OR = 1.972）和中国人群（病例/对照：196/122；CC基因型：p = 0.003，OR = 2.043；C等位基因：p = 0.008，OR = 1.57）中，rs1883832的CC基因型和C等位基因与格雷夫斯病（Grave's Disease)相关。然而，在巴西和巴基斯坦人群中，CD40/rs1883832与格雷夫斯病（Grave's Disease)之间没有显著关联。此外，C64610G的G等位基因（病例/对照：196/122，p = 0.001，OR = 5.472）被认为是格雷夫斯病（Grave's Disease)的易感因素。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中的BACH2基因多态性

BACH2位于染色体6q15上，编码BACH2蛋白，调节B细胞向浆细胞的转化。BACH2在所有PBMC异构体中表达，其中在B细胞中表达最高。通过三个阶段的全基因组关联研究（GWAS）验证了BACH2与中国汉族人群中的格雷夫斯病（Grave's Disease)相关。BACH2/rs2474619（病例/对照：8882/9431，p = 3.28 × 10−8，OR = 1.13）与格雷夫斯病（Grave's Disease)显著相关。然而，rs2474619基因型与BACH2基因表达水平之间没有显著关联。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中的FAM167A-BLK基因多态性

FAM167A-BLK位于染色体8p23.1上。FAM167A蛋白（也称为c8orf13）的功能尚不清楚。BLK编码一种Src激酶，它在B细胞中起到B细胞信号传导的作用，主要在B细胞中表达，并可能影响B细胞的增殖和分化。免疫系统功能异常的致病基因鉴定基因解码发现rs2618431的GG基因型（病例/对照：624/797，p = 0.04，OR = 1.246）可能与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性有关。

总之，B淋巴细胞是抗原呈递和自身抗体产生的主要效应细胞。与B细胞相关的基因多态性影响B细胞，这与格雷夫斯病（Grave's Disease)的发生有关。

与甲状腺激素相关基因多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性的关联

TSHR基因多态性在格雷夫斯病（Grave's Disease)中

TSHR位于染色体14q31上，编码TSHR（Rydzewska等，2018a），是由G蛋白偶联受体合成的764个氨基酸多肽。它经历翻译后修饰的剪切作用，产生TSHR的A链和B链。被脱落的胞外A亚单位导致自身抗原的产生，促进非自身耐受的CD4+T细胞的激活。最终，这导致刺激性抗体的产生。

rs4411444的GG基因型频率（病例/对照：180/111，p = 0.000105，OR = 2.602）和G等位基因频率（病例/对照：180/111，p = 0.0008，OR = 1.853），rs2300519的AA基因型频率（病例/对照：180/111，p = 0.0228，OR = 1.740），以及rs179247的AA基因型频率（病例/对照：180/111，p = 0.0052，OR = 1.984）和A等位基因频率（病例/对照：180/111，p = 0.0158，OR = 1.548）在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中高于对照组。这些基因型和等位基因的频率，以及rs2300519的A等位基因频率（病例/对照：62/48，p = 0.0243，OR = 1.967）和rs4903961的GG基因型频率（病例/对照：62/48，p = 0.0147，OR = 2.588）和G等位基因频率（病例/对照：62/48，p = 0.0166，OR = 2.061），在难治性格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中高于对照组和格雷夫斯病（Grave's Disease)缓解期患者。此外，rs179247的A等位基因在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中无眼病的患者中的频率明显高于有眼病的患者，表明这个等位基因与有眼病的格雷夫斯病（Grave's Disease)患者的格雷夫斯病（Grave's Disease)风险较低相关。

在格雷夫斯病（Grave's Disease)中的TG基因多态性

TG位于染色体8q24上，编码一种660 kDa的糖蛋白，支持甲状腺激素的生成。已报道了TG基因的rs2069550（病例/对照：436/316，p = 0.01，OR = 1.49）与格雷夫斯病（Grave's Disease)之间的显著关系。

在中国汉族人群中，rs2294025（病例/对照：9757/10626，p = 1.52 × 10−9，OR = 1.16）和rs7005834（病例/对照：9757/1062，p = 1.62 × 10−7，OR = 1.16）是与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性相关的两个独立位点（Xuan等，2019）。此外，rs2703013的TT基因型频率（病例/对照：131/89，p = 0.0283，OR = 0.484）在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中显著低于对照组。rs2958692 T等位基因的分布（病例/对照：50/40，p = 0.0055，OR = 2.382）在难治性格雷夫斯病（Grave's Disease)患者和格雷夫斯病（Grave's Disease)缓解期患者之间存在显著差异。

总之，甲状腺激素相关基因多态性导致相关蛋白的异常表达。此外，自身抗体的产生导致甲状腺激素分泌紊乱，这参与了格雷夫斯病（Grave's Disease)的发病机制。

凋亡相关基因多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性的关联

作为一种调节机制，凋亡可以清除多余的不必要细胞，如自身反应性淋巴细胞。缺乏这种能力会导致与自身抗原反应的细胞的增殖，从而引发自身免疫性疾病，包括格雷夫斯病（Grave's Disease)。

在格雷夫斯病（Grave's Disease)中的VDR基因多态性

VDR位于染色体12q12-12q14上，由八个编码外显子和3个超过75 kb的替代5'-非编码外显子组成。VDR是一个核受体，控制与钙代谢和免疫应答相关的调节基因的转录。

rs7975232的A等位基因（病例/对照：417/301，p = 0.041，OR = 1.278）与中国汉族人群中的格雷夫斯病（Grave's Disease)相关。同样，VDR/rs7975232的C等位基因频率在AITD患者（病例/对照：255/76，p = 0.037，OR = 1.514），尤其是格雷夫斯病（Grave's Disease)患者（病例/对照：139/76，p = 0.0349，OR = 1.594）中高于对照组。此外，rs7975232的A等位基因（病例/对照：650/1209，p = 2.62 × 10−2，OR = 1.20）和AA基因型（病例/对照：650/1209，p = 3.45 × 10−4，OR = 1.87）与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性显著增加相关。在具有眼病的格雷夫斯病（Grave's Disease)患者中，rs7975232的AA基因型频率高于无眼病的患者，这表明具有VDR/rs7975232的格雷夫斯病（Grave's Disease)患者更容易出现眼部症状。rs731236的TT基因型频率与VDR的高表达相关。一项荟萃分析发现rs731236的TT基因型（病例/对照：2380/2235，p = 0.025，OR = 1.42）与格雷夫斯病（Grave's Disease)风险增加相关，但VDR的rs1544410和rs7975232在格雷夫斯病（Grave's Disease)患者和对照组之间没有差异。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中的FAS基因多态性

FAS基因位于染色体10q23上。FAS-FAS配体（FASL）的受体-配体结合是许多重要生理过程中凋亡的主要调节因子。FAS和FASL都存在膜结合和可溶性形式。携带FAS -670 A/G的AA基因型的个体中，可溶性FAS水平明显高于GG基因型。

rs2234767、rs1800682和rs763110在对照组和AITD患者之间没有显著差异。然而，格雷夫斯病（Grave's Disease)患者的血清可溶性FASL水平显著高于对照组。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中的Bcl-2基因多态性

Bcl-2是一种抗凋亡因子，上调Bcl-2的表达有助于细胞存活。在Bcl-2/rs1800477多态性中，与A等位基因相比，与更强的抗凋亡功能相关的G等位基因频率（病例/对照：264/79，p = 0.011，OR = 2.630）在AITD患者中明显高于对照组。没有观察到rs2279115位点的多态性与格雷夫斯病（Grave's Disease)易感性之间的关联。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中的TNFR1和TNFR2基因多态性

TNFR1和TNFR2基因编码TNF-RI和TNF-RII，分别位于染色体12p13和1p36上。TNF-RI具有一个能传递细胞死亡信号的死亡结构域。虽然没有观察到TNFR1 rs2234649的基因型和等位基因频率的差异，但TNFR2 rs1061622的G等位基因（病例/对照：160/87，p = 0.038，OR = 1.827）与格雷夫斯病（Grave's Disease)风险增加相关。

格雷夫斯病（Grave's Disease)中的RNASET2基因多态性

RNASET2位于染色体6q27上，是人类中唯一的RNase T2家族成员。RNASET2在启动人类树突状细胞的CD4+ T细胞的Th2极化中发挥作用。在中国人群中，rs9355610的风险等位基因G（病例/对照：701/938，p = 0.005，OR = 1.225）与RNASET2 mRNA水平下降显著相关。这一关联也在先前的格雷夫斯病（Grave's Disease) GWAS中得到确认（病例/对照：5530/5026，p = 6.85 × 10−10，OR = 1.19）。

遗传因素在其他自身免疫性疾病中也起着重要作用。HLA-DRB1/rs13192471在印度东北部人群中对类风湿性关节炎具有遗传易感性。FoxP3、VDR、PTPN22、CTLA4和CD40基因多态性与包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃和银屑病在内的自身免疫性疾病的易感性相关。

(责任编辑：佳学基因)

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