【佳学基因检测】垂体腺瘤基因检测

所有内分泌腺都容易发生肿瘤生长，但这些肿瘤对健康的影响因内分泌组织而异。垂体肿瘤非常普遍，而且绝大多数是良性的，表现出一系列不同的行为和对健康的影响。为了了解这些常见但通常无害的肿瘤的临床生物学，佳学基因将其做为基因解码的一部分回顾了垂体生理学和腺瘤的流行病学、病理生理学、行为和临床后果。垂体前叶的发育响应一系列复杂的大脑信号，这些信号与内在的外胚层细胞转录事件相结合，共同决定腺体生长、细胞类型分化和激素产生，进而维持最佳的内分泌健康。 10% 的人口患有垂体腺瘤；然而，绝大多数在一生中仍然是无害的。由体细胞或种系突变触发，引起疾病的腺瘤表现出破坏垂体内信号传导以促进与染色体不稳定相关的良性细胞增殖的致病机制。细胞衰老充当机制缓冲器，防止恶性转化，这是一种极其罕见的事件。据估计，所有垂体腺瘤中只有不到千分之一会引起有临床意义的疾病。根据细胞类型、激素分泌活性和生长行为，腺瘤对发病率和死亡率有不同的不利影响。对于大多数临床明显的腺瘤，控制激素分泌和腺瘤生长的多模式治疗可改善生活质量和正常化死亡率。垂体腺瘤的临床生物学，特别是其良性性质，与内分泌系统的其他肿瘤（例如甲状腺和神经内分泌肿瘤）形成鲜明对比。

垂体相关疾病基因检测

多项证据表明，在出生后的小鼠垂体中观察到了腺瘤祖细胞的生态位，其中早期干细胞样祖细胞可能分化为合成激素的垂体细胞。鼠 PAX7 的谱系追踪例证了祖细胞在腺瘤细胞发生中的作用，PAX7 是一种下游巢蛋白标记物，也在人促肾上腺皮质激素腺瘤中表达。

尽管成熟垂体细胞的周转缓慢，但腺体对外部刺激表现出可塑性反应。垂体在青春期、怀孕期间以及周围靶腺衰竭的情况下会增大。例如，长期甲状腺功能衰竭会导致促甲状腺激素细胞增生，因为低甲状腺素水平会驱动促甲状腺素释放激素 (TRH) 促进促甲状腺激素细胞增殖。相比之下，怀孕期间泌乳素细胞增生主要是由于雌激素水平升高直接刺激泌乳素细胞所致。

垂体腺瘤由激素分泌细胞类型产生，其临床表型由起源细胞和特定过量产生的激素决定。因此，泌乳素细胞腺瘤会导致不孕和泌乳，生长激素细胞腺瘤会导致肢端肥大症/巨人症，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤会导致皮质醇增多症并伴有库欣病，促甲状腺细胞腺瘤会导致甲状腺功能亢进和甲状腺肿。由促性腺激素细胞产生的腺瘤通常是非分泌性的，并且通常伴有性腺功能减退症。零细胞腺瘤可能由原始前体或谱系特异性致瘤因子的丧失引起。

垂体瘤分类

垂体腺瘤根据组织学、基因组学、手术解剖学和表型行为进行分类，每种分类都反映了各自临床生物学的多学科影响。病理分类

细胞谱系

历史上，垂体腺瘤的组织学分类是基于免疫组织化学评估的垂体激素含量以及细胞的超微结构特征。 2017 年第四版 WHO 垂体肿瘤分类的一项变化是采用垂体腺垂体细胞谱系作为分类的主要原则。第五版将包括神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤分类的变化，包括对垂体神经内分泌肿瘤 (PitNET) 过渡术语的讨论，目标是协调所有神经内分泌肿瘤的疾病编码。垂体肿瘤是否应被称为腺瘤或神经内分泌肿瘤的问题一直是国际研讨会的主题。为了一致性和概念清晰，除非另有说明，本综述使用术语“腺瘤”来表示垂体细胞来源的肿瘤。

转录因子不仅对于细胞分化至关重要 (77, 78)，而且由于它们在人类垂体组织中的可靠表达，对于临床病理实践也有意义。 PIT1 导致乳腺营养细胞、生长激素细胞、泌乳细胞和促甲状腺细胞的分化； TPIT 通过促肾上腺皮质激素的分化来驱动 POMC 谱系； SF1 调节促性腺激素细胞分化 (77-79)。因此，肿瘤分为四大类：

PIT1谱系肿瘤包括生长激素细胞、泌乳细胞和促甲状腺细胞腺瘤及其几种组织学变异，以及可能分泌/表达2种或多种激素的腺瘤，包括分泌/表达GH和PRL的乳腺生长激素细胞和混合生长激素细胞-泌乳细胞腺瘤和罕见的多激素腺瘤分泌/表达 GH、PRL 和 TSH-β。

TPIT谱系肿瘤包括促肾上腺皮质激素腺瘤及其变体，包括常见的致密颗粒状促肾上腺皮质激素腺瘤、罕见的稀疏颗粒状促肾上腺皮质激素腺瘤和被认为是高风险肿瘤的克鲁克细胞腺瘤。

SF1谱系肿瘤包括促性腺激素腺瘤，其可以以不同的组合表达糖蛋白激素FSH-β、LH-β和α亚基，或者可以仅表达SF1转录因子，而激素表达极少或不表达。

没有明显细胞谱系分化的腺瘤包括无效细胞腺瘤和罕见的未分类的具有可变谱系组合的多激素肿瘤。

肿瘤细胞谱系家族和变体的详细信息如表 1 所示。每一类腺瘤在临床上都可能出现激素过量的证据，即激素分泌性肿瘤或非分泌性肿瘤。病理学表征需要针对 GH、PRL、TSH-β、ACTH、FSH-β、LH-β 以及糖蛋白 α 亚基 (αSU) 进行免疫组织化学分析。转录因子 PIT1、TPIT 和 SF1 免疫染色的应用补充了表征，特别是在肿瘤不能单独通过垂体激素进行分类的情况下。然而，垂体转录因子的免疫组织化学评估在特定情况下至关重要，包括：

垂体腺瘤的病理分类

细胞系	类型	形态变异	激素和细胞角蛋白染色	转录因子
PIT1	泌乳素细胞	颗粒稀疏	催乳素	PIT1、ERα
		颗粒密实	催乳素	PIT1、ERα
		嗜酸性干细胞	PRL、GH（局部和可变）	PIT1、ERα
	生长激素细胞	颗粒密实	GH ± αSU CK 核周染色	PIT1
		颗粒稀疏	GH CK 突出纤维体	PIT1
	双荷尔蒙	乳腺营养细胞	GH + PRL（在同一细胞中）±αSU	PIT1、ERα
		混合生长激素-泌乳素	GH + PRL（不同细胞中）±αSU	PIT1、ERα
	促甲状腺细胞		TSH-β、αSU	PIT1
	多激素	不成熟的 PIT1 谱系	GH、PRL、TSH-β ± αSU（所有焦点）	PIT1
		成熟的 PIT1 谱系	GH（主要）、PRL、TSH-β ± αSU
TPIT	促肾上腺皮质激素	颗粒密实	促肾上腺皮质激素	TPIT
		颗粒稀疏	促肾上腺皮质激素	TPIT
		克鲁克氏细胞	ACTH CK 形成环状外观	TPIT
SF1	促性腺激素		FSH-β、LH-β、αSU（各种组合）	SF1、GATA3、ERα
没有明显的血统	空单元格		无或局部 αSU	没有任何
	多激素	具有异常免疫组织化学组合的腺瘤	各种组合：ACTH/GH、ACTH/PRL	未知

缩写：αSU，糖蛋白激素的α亚基；ACTH，促肾上腺皮质激素；CK，细胞角蛋白；ERα，雌激素受体α；FSH，卵泡刺激素；GH，生长激素；LH，黄体生成素；PIT1、POU1F1a转录因子；大腺瘤; PRL、催乳素；SF1，类固醇生成因子1；TPIT，T-box家族成员TBX19；TSH，促甲状腺激素（促甲状腺激素）。

当由于局部/弱激素染色或来自不同细胞谱系的多种激素染色而无法仅通过激素免疫染色对腺瘤进行分类时；
当确定无效细胞腺瘤的诊断时，现在将其归类为垂体激素和转录因子免疫阴性的肿瘤；和
当垂体转录因子的存在是肿瘤定义所固有的时，例如，多激素 PIT1 谱系腺瘤。

其他辅因子（雌激素受体 α [ERα]、GATA3）和细胞成分（细胞角蛋白）的免疫组织化学染色有助于对变异体和亚型进行细分。通过结合形态学和免疫组织化学标记物，腺瘤分类中进行超微结构分析的必要性极低。

细胞谱系分类旨在更统一地调整生物学和临床腺瘤分类。例如，由于之前的病理分类不明确，这种分类的应用导致了所谓的空细胞腺瘤的患病率发生变化。空细胞腺瘤曾经约占大型肿瘤登记处所有垂体腺瘤的 20% 和几乎三分之一的激素阴性无功能肿瘤，但目前仅占所有垂体肿瘤的 1% 至 2% ( 。这就提出了一个问题：这些腺瘤是否真的存在，或者它们是否反映了我们进一步表征细胞谱系的诊断方法的局限性。空细胞腺瘤因其缺乏垂体激素和转录因子免疫表达的细胞谱系分化而分类，可能比其他非分泌性腺瘤具有更具侵袭性的临床行为。

分级

绝大多数垂体腺瘤是良性的，生长缓慢，手术切除后多年复发率非常低。世界卫生组织（WHO）第四个分类分级方案定义了“垂体腺瘤”和“垂体癌”，后者包括具有脑脊髓和/或全身转移的肿瘤。重要的是，它放弃了第三版中引入的“非典型腺瘤”术语，因为这种病理诊断缺乏预后临床价值，即使认识到这些腺瘤可能是局部侵袭性的，妨碍临床治愈并证明更多攻击性临床行为。区分惰性肿瘤和局部侵袭性肿瘤的形态学特征仍未确定，目前没有单一的预后参数可以确定生长或恶性进展的风险。肿瘤增殖（通过有丝分裂计数和/或 Ki-67 标记指数）和肿瘤侵袭的评估可能对个体有意义，因为这两个特征都与更具侵袭性的肿瘤行为相关。目前，尚无显着证据表明遗传异常与侵袭性和/或转移性垂体瘤相关。

一些组织学腺瘤变体被认为具有更具侵袭性的临床行为。这些所谓的高风险病变表现出较高的复发率和对标准治疗的耐药性，包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、沉默促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和克鲁克细胞腺瘤，定义为含有较大比例的具有克鲁克透明变特征的细胞的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤通过细胞质环状细胞角蛋白表达以及未成熟的 PIT1 谱系腺瘤。在即将发布的第五个WHO分类中，没有引入新的肿瘤分级系统，尽管建议将垂体癌术语更改为转移性垂体神经内分泌肿瘤，并且除了不连续肿瘤的特定谱系特征（例如，转移性催乳素垂体神经内分泌肿瘤）外，还没有引入新的肿瘤分级系统。扩散和远处转移。

垂体腺瘤的病理分类基于细胞谱系和相关转录因子的组织学测定。分子分析目前尚未纳入常规诊断，因为垂体腺瘤发病机制的遗传机制的临床相关性并不为所有的临床医师所了解（见下文）。潜在侵袭性腺瘤的识别应根据个体情况进行，考虑腺瘤亚型、增殖潜力和肿瘤侵袭评估。应注意识别具有内在复发和更不良临床行为的重大风险的“高风险”肿瘤变异。

基因检测如何帮助对垂体腺瘤的精准分类

全基因组、高通量、大规模组学分析已应用于研究垂体腺瘤的转录组、miRNome、甲基化组、染色体和序列改变（106-108）。最近对大样本集（即> 100）的研究使得对垂体腺瘤全基因组谱的稳健评估成为可能，提高了对遗传和表观遗传改变景观的理解，并形成了垂体腺瘤分子分类的基础。

大规模转录组分析根据基因表达谱鉴定了不同的垂体腺瘤组。这些组通常与 WHO 第四分类相关，但也提供与临床实践相关的具体见解。例如，已鉴定出与激素分泌状态相关的 2 种促肾上腺皮质激素腺瘤亚型，区分明显的库欣病和表现出更接近促性腺激素腺瘤基因表达特征的沉默促肾上腺皮质激素腺瘤。转录组分析还表明，混合型泌乳素-生长激素细胞肿瘤与 GH 分泌型肿瘤而非纯泌乳素细胞肿瘤具有相同的基因表达谱。驱动这种分子分类的基因表达特征已经被识别，包括分泌性促肾上腺皮质激素肿瘤中细胞周期基因的表达增加，与促性腺激素肿瘤中氧化磷酸化相关基因的过度表达以及泌乳素肿瘤中MYC靶标的过度表达。此外，对多项研究的微阵列数据的荟萃分析显示，与垂体腺瘤代谢相关的差异表达基因总体失调。已经提出侵袭性和非侵袭性垂体腺瘤之间基因表达谱的差异。

表观遗传变化的泛基因组分析还揭示了每组垂体腺瘤的特定分子特征，其中甲基化模式揭示了分子分类。甲基化谱将生长激素细胞腺瘤与促性腺激素细胞和分泌性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤区分开来。在生长激素腺瘤中观察到整体低甲基化，主要是由于 CpG 位点位于低 CpG 密度区域（即“公海”）。值得注意的是，甲基化水平与关键基因的顺式表达呈负相关。例如，GH1和SST5基因启动子的低甲基化与其在生长激素细胞腺瘤中的过度表达有关；类似地，促肾上腺皮质激素腺瘤中的POMC基因低甲基化。

miRNome 是垂体腺瘤分子分类的决定因素，通过 miRNome 分析可识别至少 4 种不同的垂体腺瘤分子特征。有趣的是，一个由 85 个 miRNA 组成的特定簇（称为 MEG3）位于染色体 14q32.2 上，与生长激素腺瘤 ( 116 ) 相关，与 GH 分泌以及 PIT1 和 DLK1 的较高表达相关。该 miRNA 簇在垂体腺瘤分化中的主要驱动作用得到了功能研究的支持。

垂体腺瘤中全基因组遗传和表观遗传改变的整合现在为明智的分子分类奠定了基础，以实现临床研究和组织学分析。该分类将 PIT1 差异化视为主要驱动力，而GNAS和USP8的体细胞突变分析与转录组分析相结合，确定了与特定遗传和表观遗传特征以及临床/组织学特征相关的亚组。全基因组分类还表明，促性腺激素细胞腺瘤与沉默促肾上腺皮质激素细胞和无效细胞腺瘤具有相同的基因组谱。