【佳学基因检测】索拉非尼（sorafenib）与肝癌治疗靶向药物基因检测

靶向药物基因检测导读：

Sorafenib tosylate (Nexavar)是一种甲苯磺酸索拉非尼片。检索肝癌及胆管癌靶向药物数据库，发现索拉非尼有时又被人叫做索拉菲尼片。索拉菲尼片是一种口服药物，其主要成分是索拉菲尼（Sorafenib）。索拉菲尼是一种多靶点的靶向治疗药物，用于治疗某些类型的癌症。索拉菲尼主要用于以下情况：肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）：索拉菲尼是肝细胞癌的一线治疗药物。它通过抑制肿瘤生长和新血管形成来发挥作用。肾细胞癌（renal cell carcinoma）：索拉菲尼也被用于肾细胞癌的治疗。它能够阻断肿瘤细胞的生长和血供，从而减缓肿瘤的进展。索拉菲尼片的使用必须在医生的指导下进行。剂量和治疗方案将根据患者的具体情况确定。常见的副作用可能包括疲劳、食欲不振、恶心、腹泻、手脚皮肤反应（如皮疹、皲裂）、高血压和低血小板计数等。

肝癌精准治疗情况介绍

肝癌具有高度异质性，预后差且药物反应有限。更好地理解基因变异和药物反应之间的关系将有助于精确治疗肝癌。为了描述肝癌中的药物基因组相互作用，肝癌靶向药物及精准治疗机构开发了一个方案，成功建立了大约50%的人类肝癌细胞模型，并生成了包含81个细胞模型的肝癌模型库（LIMORE）。LIMORE代表了原发性肝癌的基因组和转录组异质性。对LIMORE的药物基因组相互作用进行分析，发现了未被开发的基因-药物关联，包括与肝癌常见变异的合成致死性效应。此外，针对索拉非尼（sorafenib）反应的患者，肿瘤靶向药物基因检测提出了预测性生物标志物候选者。LIMORE为肝癌药物研发提供了丰富的资源。

索拉非尼（sorafenib）与肝癌治疗靶向药物基因检测关键词

肝癌,来源于患者的癌症模型,药物基因组学,索拉非尼。

佳学基因如何对肝癌进行精准治疗基因解码

原发性肝癌，其中肝细胞癌（HCC）是主要类型，是全球癌症相关死亡的第二大原因（参阅肝癌的发生及其人群分布大数据统计结果）。过去十年间，肝癌的系统治疗取得了进展。索拉非尼是FDA批准用于晚期肝细胞癌管理的第一种药物，最近还批准了雷格索非尼和雷伐替尼。然而，由于药物反应率较低，对于它们在临床中的应用仍需进一步改进。不同国家、不同人群的病因差异可能部分地解释了不同的药物反应率。例如，中国和东南亚地区的大多数肝细胞癌由乙型肝炎病毒（HBV）引起，而非酒精性脂肪肝似乎是西方国家肝细胞癌的主要原因之一。大规模基因组测序支持下的基因检测也揭示了肝癌的高度异质性，这是肝癌精准治疗的另一个重大挑战。已经提出通过基因检测使用预测性生物标志物来选择响应患者，这显然需要对肝癌的药物基因组景观进行系统性的了解。

要实现精确治疗，需要使用合适的实验系统来准确建构反映肿瘤异质性的人工智能分析模型。近年来，人们越来越关注使用广泛应用的细胞系的全癌症平台来建模肿瘤和研究药物基因组学，包括癌细胞系百科全书（CCLE）、癌症治疗反应门户（CTRP）和癌症药物敏感性基因组学（GDSC）。由于不同癌症类型之间的突变谱和药物反应差异很大，乳腺癌、肺癌和黑色素瘤等研究也证明了使用特定组织的模型的必要性。然而，这些细胞系大多数是几十年前建立的，缺乏适当的对照或临床注释。为了更好地建模肿瘤异质性，佳学基因等基因解码机构努力为各种癌症建立体外模型，并展开了包括人类癌症模型倡议（HCMI）和癌细胞系工厂（CCLF）在内的国际合作。大多数这些研究集中于建立癌细胞模型作为第一步，但对药物基因组学的分析有限。为了弥合精确医学和肿瘤异质性之间的鸿沟，有必要对大规模的来源于患者的癌症模型进行全面的药物基因组学特征分析。

对于肝癌来说，当前佳学基因所收集使用的数据已经有大约30个。佳学基因认为这还足以涵盖该疾病的基因组和转录组多样性。此外，现有的肝细胞癌细胞系未能充分代表与HBV相关的肝细胞癌，而后者占全球肝细胞癌的一半以上。更重要的是，最近有报道称在很多对照及质控不够严密的机构许多广泛使用的肝细胞癌细胞系实际上被HeLa细胞污染。因此，为了系统地分析基因的异质性和药物反应，佳学基因认为迫切需要建立大量来源于患者的肝癌细胞模型，并相应地发现基因-药物关联。

肝癌精准用药基因检测需要考虑的个人基因信息多样性

肝癌特异性的药物基因组学分析需要大量的模型。然而，肝癌模型在国际倡议HCMI或CCLF中并不是优先考虑的。中国科学院生物化学与细胞生物学研究所邱志欣博士研究与这些旨在生成代表性癌症模型的努力保持一致，专注于肝癌。与已建立的31种细胞系相比，LIMORE模型具有良好注释的临床病理信息。通过增加模型数量，LIMORE更好地捕捉了原发性肝癌的异质性。癌细胞器官样体是最近发展起来的体外模型。与HCC器官样体相比，LIMORE提供了相对更高的效率（50% vs ~20%）。值得注意的是，有8个LIMORE模型是从Ⅱ级肝细胞癌建立的，这些模型据报道无法形成器官样体。器官样体在维持肿瘤组织结构方面具有优势，然而二维培养的细胞也能在体内形成真实的肿瘤结构。此外，二维培养的细胞相对容易通过传代和大规模扩增，使得LIMORE模型适用于大规模的药物基因组学分析。

在邱志欣博士的研究中，LIMORE模型是从切除的肿瘤中建立的，因此无法与LIMORE模型之外的这些肿瘤的确切体内反应进行比较。将来，为了直接比较体外和体内的药物反应，需要从活检或循环肝癌细胞中建立模型，并注释其对药物治疗的反应。此外，由于LIMORE的大多数模型是从原代培养的一个亚克隆中建立的，因此生成同一肝细胞癌的多个模型以研究肿瘤内部的异质性非常重要。ROCK抑制剂Y-27632的添加显著增加了肝癌细胞原代培养的成功率。ROCK抑制剂是否影响细胞模型的建立与其对药物反应的关系尚不清楚。肝癌肿瘤的数据表明，它对已建立的细胞模型的药物反应可能影响有限。此外，由于LIMORE模型可以独立于Y-27632和A83-01维持生长，因此可以在不含这些化合物的培养基中使用LIMORE模型。

由于改进了基因解码实验方案，LIMORE模型提高了对肝癌CFG（肿瘤特异基因）的覆盖范围。目前未被LIMORE模型覆盖的CFG，可以生成额外的代表性模型。然而，考虑到这些剩余肿瘤特异基因在肝癌中的低百分比，这将需要大量的基因解码资源。另一种选择是将感兴趣的肿瘤特异基因异性地引入通过重新编程技术生成的功能性肝细胞中。值得注意的是，与TCGA（癌症基因组图谱）中的原发性肝细胞癌相比，LIMORE中几个肿瘤特异基因的频率（如TP53和CTNNB1）显著不同。尽管TP53和CTNNB1的同步突变频率（6%）与TCGA中的肝细胞癌相一致，但LIMORE中TP53突变率较高，CTNNB1突变率较低。可能是因为LIMORE主要来源于HBV阳性肝细胞癌，这些肝细胞癌显示高TP53和低CTNNB1突变率。此外，TP53突变的肝细胞癌细胞在培养过程中可能更容易存活下来。在转录组方面，LIMORE模型通过主成分分析显示覆盖了一部分原发性肝细胞癌，基因解码基因检测以前的研究已经揭示了与细胞周期和细胞外基质相关的基因受到体外培养的影响。

LIMORE提供了足够数量的细胞模型，以评估肝癌的药物效力和疗效，考虑到肿瘤间的异质性。然而，需要注意的是，LIMORE模型主要是从HBV阳性肝细胞癌中建立的，对于其他病因的代表性较有限。尽管HBV阳性癌细胞表现出某些特异性，例如对阿霉素和表柔比星的抵抗性以及对伊布替尼的敏感性，但大部分药物反应在HBV阳性和HBV阴性模型之间是共享的。药物筛选矩阵的分析揭示了一系列药物对肝细胞癌的疗效优于当前批准的治疗方法。其中一些药物，如达沙替尼和科比美替尼，在其他癌症类型中已获批准。通过进一步验证，可以重新应用和测试更多的药物和生物标志物，加速肝细胞癌的药物开发。

肿癌肿瘤靶向药物基因解码中使用细胞平台的目标是通过基因组分析来预测治疗反应。在GDSC中，基因组特征在组织特异性预测中表现优于基因表达，但在LIMORE中没有观察到这种情况。这可能可以解释为，与其他癌症不同，肝细胞癌中可治疗的突变较少。另一方面，靶标变异不总是能够预测药物敏感性，例如，一些具有FGF变异的LIMORE模型对FGFR抑制剂没有反应。这些复杂性突显了大规模的肝癌模型集合的重要性。LIMORE展示了使用大量模型进行药物基因组学分析的效力，并确定了用于选择对药物响应的患者的基因变异和表达标志物。

佳学基因检测与基因解码团队回顾性分析了DKK1作为索拉非尼的预测性生物标志物候选者。据报道，血清中的DKK1能够在HCC诊断中补充AFP，并与HCC的差预后相关。基因解码发现DKK1与索拉非尼的反应之间的相关性在体外、PDX和患者中一致观察到。为了进一步确认血清DKK1的预测价值，有必要进行前瞻性临床研究，并在索拉非尼治疗过程中跟踪DKK1水平。肝癌靶向药物基因解码基因检测需要强调的是，除了以上的例子，其他的基因-药物相互作用，尤其是与雷格索非尼、雷伐替尼和卡博替尼相关的相互作用，可以从补充数据或在线网站中找到。

总之，肝癌的索拉菲尼基因检测的研究描述了使用细胞平台来改善人类HCC的药物反应的框架。肝癌靶向药物基因检测建立了一个关于肝癌基因-药物相互作用的知识库，如果经过适当验证，可以帮助临床设计并加速肝癌的精准医学。对于研究社区而言，LIMORE代表了一个丰富的资源，可以选择合适的模型，并提供了研究肝癌药物基因组学的机会。最近，一项研究对34种公共肝癌细胞系进行了药物反应的表征。所有这些努力有助于理解肝癌的药物基因组学。通过使用其他技术，如基因编辑和器官样体培养，LIMORE可以进一步改进，以模拟肝癌的基因组和药物反应异质性。

(责任编辑：佳学基因)

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