【佳学基因检测】基因检测发现肺癌高突变，如何选择纳武单抗和易普利姆玛

肿瘤靶向药物基因检测

纳武单抗（Nivolumab），商品名为“奥匹利”，是一种免疫检查点抑制剂，通过抑制 PD-1 受体来增强人体对癌细胞的免疫应答，从而帮助患者抵抗癌症。它被批准用于治疗多种恶性肿瘤，包括黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌等。纳武单抗是由Bristol-Myers Squibb公司研发，并于2014年被美国FDA批准上市。它是一种靶向免疫疗法，已被证明可以显著提高某些患者的生存率。

易普利姆玛（Ipilimumab）是一种免疫检查点抑制剂，由Bristol-Myers Squibb公司开发，于2011年获得美国FDA批准用于治疗黑色素瘤。它通过阻断CTLA-4（抗原T淋巴细胞相关抗原4）受体的功能，从而激活免疫系统，增强人体对癌细胞的免疫反应。易普利姆玛通常与其他免疫疗法、化疗或放疗等治疗方法联合使用，用于治疗多种类型的癌症，如黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌等。易普利姆玛的副作用可能包括免疫相关的不良反应，如肝炎、结肠炎、甲状腺炎等。因此，在使用易普利姆玛治疗时需要密切监测患者的身体状况。

肺癌的靶向药物治疗基因检测介绍

非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案包括基于铂的化疗和对于肿瘤编程死亡配体1（PD-L1）表达水平高的患者应用帕博利珠单抗。然而，大多数晚期NSCLC患者仍需要更有效的一线治疗方法，以及可预测的生物标志物来确定哪些患者可能从新疗法中受益。纳武单抗和易普利姆玛是两种免疫检查点抑制剂，具有互补的作用机制。一项评估纳武单抗加易普利姆玛作为NSCLC一线治疗的I期试验结果表明，该组合疗法比纳武单抗单药更有效，并且主要不良事件与预期相符。肿瘤突变负荷是一种新兴的独立免疫治疗预后生物标志物，包括肺癌在内的多种肿瘤类型。CheckMate 227是一项开放标签的III期试验，评估多种假设关于纳武单抗或基于纳武单抗的方案作为生物标志物筛选患者的NSCLC一线治疗的疗效。该研究基于肿瘤突变负荷的新兴数据，修改了CheckMate 227试验方案，增加了一个共同的终点评估肿瘤突变负荷至少为每兆碱基10个突变的患者，无论其PD-L1表达水平如何，纳武单抗加易普利姆玛与化疗在无进展生存方面的疗效。

肺癌靶向药物基因检测的临床实验的设计

参与基因检测临床试验的患者

符合以下条件的成年患者可被纳入研究：组织学上确认的鳞状或非鳞状晚期IV期或复发性NSCLC，以及东部合作肿瘤治疗组织细胞学协作组（ECOG）表现状态评分为0或1（评分范围为0到5，评分越高表示残疾程度越高），未接受任何系统性抗癌治疗作为晚期或转移性疾病的原发治疗。所有患者均进行成像检查以筛查脑转移。通过肿瘤靶向药物基因检测850排除具有已知对靶向治疗敏感的EGFR突变或ALK易位、自身免疫性疾病或未治疗的中枢神经系统转移病例。如果患者在随机化前至少2周神经学表现恢复至基线（除与中枢神经系统治疗相关的残留体征或症状外），则中枢神经系统转移患者也可被纳入研究。

肿瘤靶向药物基因检测如何设计临床实验

CheckMate 227是一个多部分的3期试验，旨在评估不同的nivolumab联合方案与化疗在不同的患者人群中的疗效。本文聚焦于试验的第1部分。我们同时招募了肿瘤PD-L1表达水平至少为1%和小于1%的患者在同一中心进行（图1）。PD-L1表达水平至少为1%的患者被随机分配（1:1:1比例），根据肿瘤组织学类型（鳞状细胞癌 vs.非鳞状细胞癌），接受每2周一次的nivolumab（3毫克/公斤）加上每6周一次的ipilimumab（1毫克/公斤），基于肿瘤组织学类型的铂双药化疗，每3周一次，最多4个周期，或者nivolumab（240毫克）每2周一次。PD-L1表达水平小于1%的患者被随机分配（1:1:1比例），根据肿瘤组织学类型分层，接受每2周一次的nivolumab（3毫克/公斤）加上每6周一次的ipilimumab（1毫克/公斤），基于肿瘤组织学类型的铂双药化疗，每3周一次，最多4个周期，或者nivolumab（360毫克）加上基于肿瘤组织学类型的铂双药化疗，每3周一次，最多4个周期。对于经过4个周期的化疗或化疗加nivolumab后疾病稳定或有反应的非鳞状细胞肺癌患者，可以继续进行pemetrexed维持治疗或pemetrexed加nivolumab维持治疗。所有治疗持续至疾病进展、无法接受的不良反应或根据方案完成（≤2年对于免疫治疗）。试验中治疗组之间的交叉是不允许的。

肺癌靶向药物基因检测的临床实验结果

高肿瘤突变负荷的患者中，接受尼伏单抗加伊匹单抗的进展生存期明显长于接受化疗的患者。接受尼伏单抗加伊匹单抗组的一年进展生存率为42.6％，化疗组为13.2％，中位进展生存期为7.2个月（95％置信区间[CI]，5.5至13.2）和5.5个月（95％ CI，4.4至5.8），疾病进展或死亡风险比为0.58（97.5％ CI，0.41至0.81；P＜0.001）。接受尼伏单抗加伊匹单抗组的客观缓解率为45.3％，化疗组为26.9％。尼伏单抗加伊匹单抗与化疗的疗效优势在亚组内一致，包括PD-L1表达水平≥1％和＜1％的患者。三级或四级与治疗相关的不良事件发生率为31.2％，化疗组为36.1％。

肺癌靶向药物基因检测的方法点评

基因检测发现肺癌高突变，如何选择纳武单抗和易普利姆玛显示，对于具有至少每百万碱基有10个突变的晚期NSCLC患者，一线治疗采用纳武单抗和易普利姆玛相比于化疗与更长的无进展生存期有关。联合免疫疗法的效益是持久的，其中43%的患者在1年内没有进展（与化疗组的13%相比），并且68%的反应患者在1年后仍保持反应（与化疗组的25%相比）。在具有高肿瘤突变负荷的患者中，我们观察到纳武单抗和易普利姆玛的好处是一样的，无论肿瘤PD-L1表达水平是否达到至少1%。因此，纳武单抗和易普利姆玛可能代表了高肿瘤突变负荷患者的有效治疗方案，无论PD-L1表达水平如何。

肿瘤突变负荷和PD-L1表达水平是CheckMate 227试验中的独立生物标志物，这一发现与以前的报告一致。在具有高肿瘤突变负荷的患者中，纳武单抗和易普利姆玛与化疗相比的益处在PD-L1表达水平至少为1%和水平小于1%的患者中是相似的。因此，纳武单抗和易普利姆玛可能是高肿瘤突变负荷患者的有效治疗方案，无论PD-L1表达水平如何。

有关纳武单抗和易普利姆玛的安全性的数据与NSCLC的一线治疗的先前报道的数据一致。在CheckMate 012试验中，评估了纳武单抗和易普利姆玛的各种剂量方案的8个队列，并且3mg/kg纳武单抗每2周加上1mg/kg易普利姆玛每6周的方案与主要为低级别的不良事件有关并且是有效的。这些发现在我们的大型国际试验中得到确认，没有观察到该组合的新安全信号。

重要问题仍然存在，包括免疫治疗组合与免疫治疗-化疗组合的作用，治疗顺序的首选，肿瘤突变负荷是否可用于确定哪些患者可能从免疫治疗-化疗组合中获益，以及是否能够确定用于纳武单抗单药治疗的临床有效的肿瘤突变负荷临界值。我们在此试验中报告的58%的肿瘤突变负荷结果的获得率主要是由于试验中要求生物标志物分析的肿瘤样本数量和质量有限。在临床实践中，当在选择最合适的一线治疗的决策过程中早期进行肿瘤突变负荷测试，并因此可以获得足够数量和质量的肿瘤样本并提交时，预计进行测试的患者中有80%至95%可以成功确定肿瘤突变负荷。是否循环肿瘤DNA能提供一种非侵入性的评估肿瘤突变负荷的方法还不清楚。

结论是，对于具有至少10个每兆碱基的肿瘤突变负担的晚期NSCLC患者，与化疗相比，nivolumab和ipilimumab联合用药的无进展生存期明显延长，而且与肿瘤PD-L1表达水平无关。安全性与之前对nivolumab和低剂量ipilimumab的发现一致。这些结果验证了nivolumab和ipilimumab在NSCLC一线治疗中的有效作用，以及肿瘤突变负担作为NSCLC的重要且独立的生物标志物。然而，仍有一些重要问题需要回答，例如免疫治疗联合用药与免疫治疗-化疗联合用药的角色，治疗方案的优先顺序，肿瘤突变负担是否可以用于确定可能从免疫治疗-化疗联合用药中获益的患者，以及是否可以为nivolumab单药确定临床实用的肿瘤突变负担截止值。

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