【佳学基因检测】尼伐普利联合伊匹单抗与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的一线疗效对比

肾细胞癌基因检测导读：

经过靶向药物基因检测临床实验证明，尼伐普利加伊匹单抗（NIVO + IPI）联合免疫疗法在晚期肾细胞癌（aRCC）患者的一线治疗中优于舒尼替尼（SUN）的疗法。基于CheckMate 214试验（NCT02231749）的结果，NIVO + IPI目前已被批准用于国际转移性肾细胞癌数据库协会（IMDC）中危/高危患者的临床使用。肾脏癌精准用药基因检测报道了在CheckMate 214中，NIVO+IPI治疗在aRCC患者中的持久疗效优于SUN。随着长达4年的最短随访时间，NIVO+IPI的总生存优势得以保持。意向治疗和中危/高危患者人群中，进展无病生存概率在30%以上。客观缓解率一致，独立放射学评价委员会评估的完全缓解率超过10％，并且不管IMDC危险组，NIVO+IPI的持续缓解率更高。

晚期肾脏癌基因检测临床应用介绍

许多患者由于改善了疗效和有利的安全性和生活质量结果而从免疫肿瘤学为基础的治疗中获得持久的益处。这种延长生存期的新潜力强调了长期不断优化的重要性，以评估先线治疗在晚期肾细胞癌（aRCC）患者中的临床益处的持久性。基于随机的III期CheckMate 214试验（NCT02231749）的结果，使用尼伐普利加伊匹单抗（NIVO+IPI）双重检查点抑制目前获批用于治疗aRCC和国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）中度/差（I/P）风险疾病患者。在CheckMate 214试验的主要分析中（最少随访时间为17.5个月），在I/P风险患者中，NIVO+IPI的总生存期（OS）明显优于他汀治疗（HR为0.63，p<0.001），并且经过确认的客观反应率（ORR）更高（42% vs 27%；IRRC为独立放射学评审委员会，p<0.001）。在意向治疗（ITT）患者中，NIVO+IPI也观察到可比的OS益处（HR为0.68，p<0.001）和改善的ORR（39% vs 32%）。NIVO+IPI在ITT和I/P风险患者中持续表现出比他汀治疗更好的疗效结局，包括OS益处和持久反应。在IMDC良好（FAV）风险患者中，尽管SUN观察到了ORR和无进展生存期（PFS）益处，但治疗组间OS结局的差异不明显。《尼伐普利联合伊匹单抗与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的一线疗效对比》报告了CheckMate 214试验中ITT、I/P风险和FAV风险患者的4年最少随访时间的扩展，评估了生存期结局、IRRC的反应、反应的持久性和安全性，为迄今为止批准的首选线检查点抑制剂为基础的aRCC治疗提供了最长的随访时间。

什么样的患者参与了尼伐普利联合伊匹单抗与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的一线疗效对比临床实验？

CheckMate 214的研究设计和统计分析细节经过学术委员讨论通过，并经过同行评议。简要而言，未接受过治疗的aRCC患者被1：1随机分配到NIVO+IPI或SUN组，并按地区和IMDC风险状态（有利，中等或不利）分层。静脉注射每3周1次NIVO 3mg/kg和IPI 1mg/kg的组合治疗，连续四次，然后每2周给予NIVO 3mg/kg单药治疗。在开始NIVO单药治疗之前，患者必须接受全部四次NIVO+IPI治疗。每个6周循环中，SUN 50mg每日口服4周，休息2周。治疗持续至疾病进展或无法耐受。SUN允许总共两次剂量减少，每次每天减少12.5mg（对于每天剂量≥25mg）；NIVO+IPI组不允许剂量减少。该试验在NIVO+IPI展示OS优势于SUN的主要有效人群时停止（数据库锁定时间为2017年8月7日）。随后的2017年11月13日的方案修订允许对NIVO+IPI组进行修改，包括：即使在没有疾病进展或无法耐受的情况下，患者也可以在接受了2年的研究治疗后停止；正在接受NIVO维持治疗的患者可以转换为每2周240mg的NIVO；I/P风险患者可以从SUN转换为NIVO+IPI。
 

尼伐普利联合伊匹单抗与舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌的一线疗效对比临床实验结果

总体而言，共有1096名患者进行了随机分组（ITT：NIVO+IPI，n=550，SUN，n=546；I/P：NIVO+IPI，n=425，SUN，n=422；FAV：NIVO+IPI，n=125，SUN，n=124）。经过至少4年的随访后，在ITT患者（HR；95％ CI）和I/P患者中，NIVO+IPI相对于SUN的OS（0.69；0.59至0.81和0.65；0.54至0.78）仍然优越。NIVO+IPI与SUN相比，ITT和I/P患者的4年PFS概率分别为31.0％ vs 17.3％和32.7％ vs 12.3％。ORR在ITT（39.1％ vs 32.4％）和I/P（41.9％ vs 26.8％）患者中仍然较SUN更高。在FAV患者中，OS和PFS的HR（95％ CI）分别为0.93（0.62至1.40）和1.84（1.29至2.62）；NIVO+IPI的ORR比SUN低。然而，所有风险组中，使用NIVO+IPI的患者中的完全缓解患者更多：ITT（10.7％ vs 2.6％），I/P（10.4％ vs 1.4％）和FAV（12.0％ vs 6.5％）。无论风险类别如何，使用NIVO+IPI的反应≥4年的概率（95％ CI）都高于SUN（ITT，59％（0.51至0.66） vs 30％（0.21至0.39）；I/P，59％（0.50至0.67） vs 24％（0.14至0.36）；FAV，60％（0.41至0.75） vs 38％（0.22至0.54））。与SUN相比，安全性方面，NIVO+IPI仍然更为有利。

关于肾脏靶向药物治疗基因检测的共识性看法

经过长达4年的最短随访期，这是第一项检查点抑制剂联合疗法III期试验中使用一线治疗aRCC的最长随访期。NIVO+IPI继续表现出比SUN更优异的长期生存效益，在ITT患者和I/P风险患者中均表现出持久的优势。在随访时间内，NIVO+IPI相对于SUN的OS HR在ITT和I/P风险患者中保持稳定，分别为0.68和0.63（最短随访期17.5个月）和0.69和0.65（最短随访期48个月）。此外，在最短随访4年时，ITT和I/P风险人群中有50％以上的患者仍然存活，ITT患者中没有达到中位数OS。ORR始终保持一致，NIVO+IPI明显优于SUN。此外，NIVO+IPI的完全缓解率更高，持续缓解率更高，任何IMDC风险组合并未在4年最短随访期内达到缓解中位数持续时间。有趣的是，在部分缓解或完全缓解的患者中，更高比例的NIVO+IPI患者在没有疾病进展的情况下停止治疗，并且没有接受后续系统治疗。此外，长期随访中未观察到新的安全信号，与之前的报告相似，治疗相关事件，导致中止治疗的事件以及选择（潜在免疫介导）不良事件的发生率（包括需要泼尼松或等效物来管理这些事件的患者比例）与之前报告的相似。

在具有良性风险的患者中，任一治疗组的总生存期 (OS) 效益仍然没有明确结果，而 Sunitinib 的中位无进展生存期 (PFS) 更长，且客观缓解率 (ORR) 更高，然而，与 Sunitinib 相比，尼伐普利 plus 伊匹单抗 (NIVO+IPI) 的完全缓解率是其两倍，且具有更多正在持续的反应。虽然这个探索性群体中没有出现与NIVO+IPI相关的明显优势，但在长期随访中，治疗组之间的总生存期差异仍在发展演变。NIVO+IPI vs SUN的总生存期风险比从最小随访时间的1.45降至最小随访时间的0.93。此外，最近的单独分析表明，尽管 FAV 风险患者的 OS 在两种治疗方案之间似乎相似，但这些患者的 OS 经历方式显著不同：SUN 患者在毒性治疗方案上花费了更多时间，而NIVO+IPI患者则花费更多时间不接受治疗，也没有毒性。

IMDC风险评估最初是针对使用靶向血管内皮生长因子（VEGF）治疗的患者制定的，但现在已经常规应用于所有接受免疫肿瘤学治疗的aRCC患者，包括那些接受免疫肿瘤学治疗的患者。通过额外的反应标志物来确定哪些患者会存活更长时间或发展长期反应是明显的未满足需求。通过4年的随访，在主要的I/P风险人群和次要的ITT人群中，NIVO+IPI相对于SUN的生存和反应优势持续证明，这表明在IMDC风险谱系的aRCC患者中，一系列患者可能会从NIVO+IPI中获得长期临床益处。

肿瘤靶向药物选择的研究报告的长期随访提供了关于首选NIVO+IPI对aRCC患者的临床意义和持久益处的进一步证据，并继续支持NIVO+IPI作为aRCC患者的一线治疗选项。

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