【肿瘤 靶向药物基因检测】PDGFRA外显子12 突变的胃肠道间质瘤患者接受多次手术和多种酪氨酸激酶抑制剂治疗后如何选择药物

肿瘤多次治疗后基因检测应用进展

酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的靶向治疗使大多数间质瘤患者受益；然而，TKIs 对具有血小板衍生生长因子受体 α (PDGFRA) 外显子12 突变的罕见胃肠道间质瘤 (GIST) 患者的影响佳学基因检测正在进行进一步明确。肿瘤耐药性基因检测关于使用多线 TKI（包括 ripretinib）治疗的病例的报告可能为未来治疗罕见 GIST 伴 PDGFRA 12 外显子突变提供一些经验。

肿瘤基因检测及靶向药物治疗研究关键词：

案例报告,PDGFRA,外显子12,胃肠道间质瘤,GIST,利培替尼,酪氨酸激酶抑制剂,TKI

经过多轮治疗后的肿瘤患者靶向基因检测介绍

使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗胃肠道间质瘤（GISTs）是实体瘤靶向治疗领域的经典案例。自 2000 年代初期伊马替尼首次用于治疗 GIST 以来，对 GIST 致病基因、KIT 和血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）的突变类型的认识不断加深，新的 TKIs，如舒尼替尼和瑞戈非尼，也得到了广泛应用。先后应用于胃肠道间质瘤（GISTs）的治疗。然而，并非所有具有基因突变的 GIST 患者都对当前指南中推荐的 TKIs 敏感。对于罕见类型的胃肠道间质瘤（GISTs）患者，如 PDGFRA 外显子 12 突变，没有足够的临床证据来确定 TKI 是否能显着改善其预后。特别是，ripretinib 在 PDGFRA 外显子 12 突变患者中的疗效尚未有研究数据。佳学基因检测基因解码收录了一例 PDGFRA 外显子 12 突变的小肠胃肠道间质瘤（GISTs）患者，该患者接受了多次手术和多线 TKI 治疗。此外，该患者的肿瘤还具有区域淋巴结转移、可见血管瘤栓、琥珀酸脱氢酶（SDHB）阴性等病理特征。

肿瘤靶向药物治疗基因检测病例介绍

佳学基因肿瘤耐药与复发病案集中收录了一例 42 岁女性，23 年前行阑尾切除术，18 年前行剖宫产，无特殊个人史、婚姻史或家族史。 2020 年 4 月，患者入住当地医院，主诉间歇性腹部绞痛 >1 个月，过去 2 天加重。腹部计算机断层扫描 (CT) 显示左侧中腹部中线小肠有小肠型肠套叠（见图 1A）。

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图1：案例第一阶段的图形摘要。 (A) 该患者的肠套叠 CT。 (B) 在第一次操作中取出的标本。 (C) 患者第一次术后复发的 CT 图像。 (D) 在第二次操作中取出的标本。 CT，计算机断层扫描。

术中发现小肠近端和中段有一肿瘤，大小约4cm×3cm×2cm，质地坚韧（见图1B）。未见其他异常体征，如腹水或腹膜内转移。接下来，对小肠和周围小肠的肿瘤进行了切除。

患者术后病理结果如下：上皮样GIST[活动区60核分裂/50高倍视野（HPF）]，侵犯肌层深部，血管内瘤栓，无神经浸润。免疫组化染色结果如下：泛细胞角蛋白（CKpan）（-），波形蛋白（+），分化簇（CD）117（+），CD34（-），萌发延迟1（DOG-1）（- )、平滑肌肌动蛋白 (SMA)(−)、S100(−)、Desmin(−)、嗜铬粒蛋白 A (CgA)(−)、突触素 (Syn)(−)、CD56(+)、生长抑素受体 2 (SSTR2) (−)、P53(分散+)、Ki-67阳性率约30%。切缘未见肿瘤，但局部淋巴结（1/2）有肿瘤转移。

患者术后恢复顺利，入住佳学基因合作医院进行肿瘤基因检测。结果确定了 PDGFRA 12 外显子 c.1741C>T (p.P581S) 突变。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，患者的GIST属于高危级别，复发、转移和肿瘤相关死亡风险高。因此，在 2020 年 5 月，肿瘤靶向用药剂师开始用口服伊马替尼（400 毫克/天）治疗患者。患者在药物治疗期间未出现药物不良反应，2020年7月患者腹部CT检查结果未见异常。

2020年11月，患者出现左下腹隐痛症状。 2020年11月腹部CT示盆腔内有少量积液，左上腹腔脐部有一团软组织影（大小约43mm×43mm×39mm），它与在小肠手术中观察到的上述吻合相邻（参见图 1C）。考虑GIST复发的可能，不排除GIST转移。行正电子发射断层扫描/CT检查，结果显示GIST术后，吻合口无明确复发征象，左腹部邻近有一个代谢亢进的软组织肿块。因此，考虑淋巴结转移的可能性。患者就诊于佳学基因合作医院，诊断如下：（一）GIST术后复发；（二）术后阑尾炎； (III) 术后剖宫产。

查体结果如下：左上腹触胀；没有其他积极迹象。 2020年12月，患者在全身麻醉下接受了剖腹探查术。术中在原空肠-空肠吻合口下方小肠系膜发现一大小约8cm×7cm×6cm的肿瘤（见图1D）。切除了小肠系膜肿瘤和部分小肠。患者术后恢复顺利。

根据术后病理结果，考虑诊断为 GIST 转移。有丝分裂数>50 mitoses/50 HPF，肠旁、中部和肠系膜根淋巴结未见肿瘤（0/34）。免疫组化结果如下：AE1/AE3(−)、Vimentin(+)、Syn(+/−)、CgA(−)、CD56(+)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)(+/−)、P63( −)、CK5/6(−)、Wilms 肿瘤 1 (WT1)(−)、Calretinin(−)、CD99(+)、Ki-67（70% 阳性细胞）、上皮膜抗原 (EMA)(−) , Bcl-2(+/-), Desmin(-), CD34(-), S100(-), Fli-1 原癌基因, ETS 转录因子 (FLI-1)(+), CD117(+/-) , DOG-1(−), 和 SDHB(−)。肿瘤基因检测结果再次揭示PDGFRA 12外显子c.1741C>T（p.P581s）突变。

鉴于肿瘤对伊马替尼有耐药性，患者在手术后口服舒尼替尼（37.5 毫克/天）。患者状态良好，未发生药物不良反应。 2021 年 1 月的腹部 CT 扫描未见明显异常。 2021年5月腹部磁共振复查示肝右前叶异常信号，较2021年1月结果新，考虑血管瘤可能性大（见图2A）。此外，在腹主动脉左侧观察到淋巴结肿大（见图 2B），还有少量盆腔积液（见图 2C）。

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图 2

案例第 2 阶段的图形摘要。 (A) 无法识别的肝脏微观病变（由红色圆圈显示）。 (B) 腹主动脉旁的小淋巴结（红色圆圈所示）。 (C) 少量盆腔积液。 (D) 肝转移。 (E) 主动脉旁转移。 (F) 盆腔腹水和转移性结节。

患者2021年8月的腹部CT显示腹部和骨盆多处软组织结节和肿块，与2021年5月的结果相比是新的，考虑转移。肿瘤基因解码医师还注意到肝脏右前叶的低密度病灶比以前更大，并考虑转移（见图2D）。此外，在腹主动脉周围观察到多个肿大的淋巴结，并考虑转移（见图2E），并且还观察到腹部盆腔积液（见图2F）。鉴于患者肿瘤的基因突变类型，患者从三线 TKI 瑞戈非尼中获益的可能性很小，因此患者接受了口服利培替尼（150 mg/天）治疗。 2021年10月，患者继续服药，状态良好但有轻微腹胀。她将如期接受审查。

佳学基因解码对于多次治疗与手术的患者的方案学习

众所周知，在基因水平上GIST的致病因素通常是KIT或PDGFRA突变。 KIT 外显子 11 突变是所有原发突变 GIST 病例中最常见的，约占此类病例的 60-70%，其次是 KIT 外显子 9 突变，约占此类病例的 10%，而 KIT 外显子 13 和 17 突变均占此类病例的约 1%。最常见的 PDGFRA 突变是外显子 18 突变，约占此类病例的 6%，而 PDGFRA 外显子 12 和 14 突变均占此类病例的 1%。其余病例的基因型为野生型。在二次突变病例中，KIT 外显子 13 突变约占此类病例的 56%，其次是 KIT 外显子 17 突变，约占此类病例的 41%，PDGFRA 外显子 18 突变，占此类病例的约 56%。约占此类案件的 3%。

目前 GIST 治疗的临床证据表明，伊马替尼主要对 KIT 外显子 11 突变患者的 GIST 敏感，被推荐为一线药物。相反，舒尼替尼主要对 KIT 外显子 13 和 PDGFRA 外显子 14 突变患者的 GIST 敏感，推荐作为二线药物，而瑞戈非尼主要对 KIT 外显子 17 和 PDGFRA 外显子 18 突变患者的大多数 GIST 敏感 , 并被推荐为三线药物。

本例肿瘤复发转移可能性大，核分裂象、血管瘤栓、区域淋巴结转移等预后较差。 2次术后肿瘤复发和疾病快速进展也证实了患者的高危肿瘤分类。该患者的肿瘤带有 PDGFRA 外显子 12 突变，这是一种极为罕见的突变。在连续应用 2 种 TKI（即伊马替尼和舒尼替尼，见图 3）后，我们无法控制患者肿瘤的复发和进展。

在一项针对患者选择三线药物的已完成 I 期临床试验研究中，利培替尼在提高二线和三线治疗的客观缓解率和无进展生存期方面优于同类产品舒尼替尼和瑞戈非尼。 GIST 患者。在一项正在进行的比较 ripretinib 与舒尼替尼的 III 期临床试验中，舒尼替尼目前被推荐为 GIST 的二线治疗药物，这表明专家们对 ripretinib 不仅抑制酪氨酸蛋白激酶激活环而且抑制酪氨酸蛋白激酶激活环的独特机制非常感兴趣。它绑定到开关口袋。鉴于患者复发病灶的快速增长，如果选择瑞戈非尼治疗，如果患者的病情持续进展，很可能没有其他机会更换治疗药物。因此，在患者出现广泛的腹腔内复发和转移后，我们开了利培替尼，这与之前对 PDGFRA 外显子 12 突变 GIST 患者的药物治疗不同。

回顾本案的诊治过程存在一定的不足。例如，术后第 2 次复发后，未对新病灶进行病理活检和基因检测。此外，患者的随访和复查间隔时间过长，尤其是在2021年4月CT扫描发现新的微观肿块难以定性，但直到大约3个月后患者才复查，并且 2021 年 7 月的复查时已经存在广泛的腹部转移。

总之，肿瘤基因解码报告了一例 PDGFRA 外显子 12 突变的小肠 GIST 患者，该患者接受了多次手术和多线 TKI。伊马替尼和舒尼替尼的常规TKI治疗该患者的肿瘤无效，这表明未来应尽快考虑利培替尼治疗PDGFRA外显子12突变的GIST。此外，如果患者的肿瘤存在高核分裂象、血管癌栓、SDHB(-)、区域淋巴结转移等不良生物学行为的高风险，则术后随访和复查应密切、严格，时间间隔应为2个月甚至1个月。患者术后第 2 次复发的转移灶之一也被认为是从主动脉旁淋巴结发展而来（见图 2E），提示再次手术至主动脉旁应考虑扩大区域淋巴结清扫范围 - 主动脉淋巴结。