【佳学基因靶向药物基因检测】HER2和EGFR双重抑制剂阿法替尼HER2新突变E401G的抗癌作用
通过使用下一代测序 (NGS) 对癌症进行多基因组检测现已广泛应用,从而在肿瘤学临床实践中提出了对个体癌症患者进行最佳治疗的建议。 针对每种癌症类型分别开发了针对驱动基因异常的治疗方法,但检查分子靶向药物是否适用于具有相同驱动基因异常的各种类型癌症的篮子试验正在增加。 编码人表皮生长因子受体 2 (HER2) 蛋白的 HER2 基因的变体是最有希望的治疗靶点之一。 佳学基因肿瘤解码试验表明,HER2 扩增的患者受益于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的组合,即使他们患有胃癌和乳腺癌以外的癌症,在这些癌症中,HER2 靶向治疗已获得常规批准。 HER2 突变,尤其是细胞内激酶结构域中的突变,已被认为是合适的分子靶标。 SUMMIT 试验是针对 HER2 和 HER3 突变的来那替尼的一揽子试验,显示出一定的疗效。 HER2 突变最常见于激酶结构域; 然而,除了细胞外域的热点突变 S310F 之外,HER2 细胞外域突变的潜在治疗意义尚未阐明。
佳学基因靶向药物基因检测病案集记录了一例 HER2 E401G 不明原发性癌的病例,HER2 E401G 是细胞外域中伴随 HER2 扩增的意义不明 (VUS) 的变体。 使用细胞系和动物模型以及计算机分子动力学模拟的综合分析表明,HER2 E401G 与 HER2 S310F 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 介导的激活机制。 根据变异的激活机制确定治疗策略是基于癌症基因组的精准医学的一个较为困难的领域,佳学基因旨在将其付诸实践。 肿瘤靶向药物基因解码假设基于激活机制,同时抑制 EGFR 信号和 HER2 的治疗策略可能对 HER2 E401G 有希望。 为了评估这一假设,肿瘤靶向药物基因检测检查了阿法替尼的疗效,阿法替尼是一种不可逆的 EGFR、HER2 和 HER4 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),将其与其他药物进行了比较:拉帕替尼,它也是 EGFR 和 HER2 的 TKI,但更弱 其 EGFR 抑制作用优于阿法替尼,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗已被证明可有效治疗具有野生型 HER2 扩增的癌症。
药物疗效的评估主要使用基于患者来源标本、患者来源异种移植物 (PDX) 和癌组织来源球体 (CTOS) 的癌症模型进行。
在这项研究中,肿瘤靶向药物基因解码证明阿法替尼是一种对 HER2 和 EGFR 均有效的酪氨酸激酶抑制剂,使用源自患者组织标本的癌症模型 PDX 和 CTOS 显示出对 HER2 E401G 及其扩增的抗癌作用。 这些结果支持这样的假设,即同时抑制 EGFR 信号和 HER2 可以有效对抗 HER2 E401G 突变的癌症,基于肿瘤靶向药物基因解码之前的体外分析和计算机分子动力学模拟的结果,其中 HER2 激活是通过 EGFR 和 EGFR 之间的稳定来介导的。 HER2。
通常情况下,用于评估药物疗效的细胞系结果与临床结果并不相同。 这可能是由于细胞系建立过程中遗传图谱和基因表达的变化。 因此,已经研究了 PDX 和其他患者来源的癌症模型,并且有许多报告表明这些模型反映了临床实践中的治疗效果。 然而,PDX 需要相对较长的时间才能建立并且通量较低,因此只能研究有限数量的药物的作用。 最近,类器官培养方法作为填补这一空白的新模式被开发出来。 其中之一是 CTOS,这是一种产生高纯度类器官的高产方法。 因此,肿瘤靶向药物基因解码使用 PDX 和 CTOS 来评估扩增的 HER2 E401G 对癌症的药物疗效。 肿瘤靶向药物基因解码确认癌症的形态学和免疫组织化学特征,以及原始肿瘤中的 HER2 基因图谱,在 PDX 和 CTOS 建立的肿瘤中得到维持。
在本研究的药物疗效评估中,细胞系、H2170 和患者来源的癌症模型之间显示出不同的结果。 作为肿瘤靶向药物基因解码结论的前提,由于 HER2 E401G 的存在导致的药物疗效差异可能是由于突变诱导的药物结合变化以外的因素。 由于阿法替尼和拉帕替尼与靶激酶结构域结合,而帕妥珠单抗和曲妥珠单抗分别与 HER2 细胞外结构域 2 和 4 结合,因此 HER2 E401G 突变位点(细胞外结构域 3)与这些药物的结合位点不同。 T +〉P 在具有野生型 HER2 扩增的 H2170 细胞系中使异种移植物的肿瘤显着缩小,而 E401G 与 HER2 扩增共存的 PDX 模型仅产生很小的影响。 T〉+〉P对取癌组织患者的最佳治疗效果为“病情稳定”,未观察到肿瘤缩小,如图1.1所示。 肿瘤靶向药物基因解码之前表明,E401G 对 HER2 激活的生物学效应与 S310F 相似,S310F 是 HER2 细胞外结构域突变的热点。 一份关于在同时存在 HER2 S310F 突变和 HER2 扩增的癌症患者建立的 PDX 模型中评估药物疗效的报告显示,阿法替尼明显优于曲妥珠单抗加拉帕替尼和其他药物。 这表明 HER2 E401G 突变与 HER2 扩增的共存可能会减弱单独靶向 HER2 的治疗效果。
肿瘤靶向药物基因解码还表明,在具有扩增的 HER2 E401G 突变的 PDX 和 CTOS 模型中,阿法替尼优于拉帕替尼和 T〉+〉P。 此外,仅通过阿法替尼治疗,PDX 肿瘤中的 HER2 拷贝数在统计学上显着减少。 拉帕替尼和阿法替尼都是 EGFR 和 HER2 的选择性 ATP 竞争性抑制剂。 在无细胞体外激酶试验中,拉帕替尼对 EGFR 和 HER2 的 IC50 分别为 3nM 和 15nM,阿法替尼分别为 0.5nM 和 14nM,表明阿法替尼对 EGFR 的抑制活性更强。 此外,拉帕替尼与受体具有可逆结合模式,而阿法替尼通过共价结合与受体具有不可逆结合模式,从而产生持久的抑制作用。 基于这些药物的不同特性,阿法替尼可能由于其对 EGFR 的强效和长期抑制以及对 HER2 的抑制,对 HER2 E401G 癌症提供了比拉帕替尼更好的效果。 HER2 拷贝数的减少可能是由于 HER2 靶向治疗导致癌细胞中平均拷贝数的减少。 高效的抗 HER2 疗法减少了具有高 HER2 拷贝数的克隆数量,导致所有癌细胞的平均拷贝数减少。 图 5D.5D 总结了抗 HER2 疗法对 HER2 野生型和 E401G 突变体的影响,并进行了扩增。 还说明了影响的可能机制。
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