【佳学基因检测】基因检测为BRAF基因的V600E 突变型甲状腺未分化癌患者采用达拉非尼联合曲美替尼治疗怎么样？

间变性甲状腺癌 (ATC) 是一种由滤泡细胞引起的未分化甲状腺癌。虽然 ATC 很少见，仅占所有甲状腺癌的 2%，但它是最具侵袭性的形式。大多数患者表现为广泛的局部浸润，并且 15%−50% 的病例在诊断时发现远处转移。因此，根据美国癌症联合委员会癌症分期手册，所有 ATC 都被归类为 IV 期，预后极差。诊断后的中位生存期为 5 个月，1 年生存率仅为 20%。

其他甲状腺癌的标准治疗方法，包括甲状腺切除术和放射性碘治疗，由于疾病的严重程度和大多数 ATC 不吸收碘的事实，在 ATC 中效果较差。相反，鉴于许多 ATC 在诊断时已处于晚期，通常会考虑对患者进行全身治疗。然而，通常考虑用于治疗 ATC 的大多数全身治疗类别（包括化疗和多激酶抑制剂）的反应率约为 15%。单独或联合放疗的细胞毒性化疗方案（如紫杉醇/卡铂、多西紫杉醇/多柔比星或紫杉醇或多柔比星单药治疗）是主要的治疗方法，但总生存期 (OS) 仍然很差，几十年来没有实质性改善。因此对更有效的疗法的需求仍然未得到满足，有证据表明这种罕见适应症具有长期益处。

最近对肿瘤不可知或一般甲状腺癌适应症的治疗批准为一些具有 ATC 和特定遗传或临床特征的患者创造了新的治疗机会，例如 RET 融合（pralsetinib 或 selpercatinib）、NTRK 融合（larotrectinib 或 entrectinib）、高肿瘤突变负担（pembrolizumab）或高微卫星不稳定性/错配修复缺陷（pembrolizumab）。然而，这些疗法都没有获得针对 ATC 的监管批准，并且很少有人报告过该适应症的临床数据。在 LIBRETTO-001 试验中，RET 融合阳性甲状腺癌患者接受了 selpercatinib 治疗，总缓解率（ORR）为 79%。然而，这些患者中只有两名患者有 ATC，一名患者有反应。同时，对 larotrectinib 的两项试验中的 28 名 NTRK 融合阳性甲状腺癌患者进行了汇总分析，其中 7 名患有 ATC； ORR 在总人群中为 75%，但在 ATC 亚群中仅为 29%。总体而言，ATC 的罕见性和侵袭性限制了潜在疗法的临床试验，这使得确定具有大量疗效证据的疗法具有挑战性。

指南推荐的唯一专门批准用于治疗晚期 ATC 的全身治疗方案仍然是美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的 BRAF 抑制剂达拉非尼和丝裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制剂曲美替尼的组合以及自 2018 年以来全球超过 15 个其他监管机构用于治疗局部晚期或转移性 BRAF V600E 突变 ATC，但没有令人满意的局部治疗选择。BRAF V600E 突变是分化型甲状腺肿瘤中常见的早期驱动突变，约 50% 的患者患有 ATC 既往患有或同时患有分化型甲状腺癌（例如乳头状癌）。因此，在 10%-50% 的 ATC 中发现了 BRAF V600E 突变，并且可能与不良预后相关。额外的晚期有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路改变在 ATC 中也很常见，例如 p53 丢失（在 50%−80% 的 ATC 中），并且与去分化有关，尽管导致间变的确切机制转化不明确。 ATC 中常见的其他遗传特征包括激活 TERT 启动子突变 (40%−70%) 和程序性死亡配体 1 表达（高达 30%），但目前尚无针对这些靶点的疗法获批用于 ATC。

达拉非尼加曲美替尼用于 ATC 的批准是基于对 BRAF V600E 突变罕见癌症患者进行的 II 期开放标签罕见肿瘤不可知论研究 (ROAR) 篮子试验的早期分析。 ATC 队列的初步结果报告，包括来自主要分析队列的 15 名患者和来自扩展队列的 1 名患者，研究者评估的 ORR 为 69%（16 名患者中的 11 名），包括一名完全缓解 (CR)，12- 个月的反应持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和 OS 率分别为 90%、79% 和 80%。 30 在扩展队列中招募了另外 12 名患者后进行的后续分析得出了一致的结果研究者评估的 ORR 为 67%（27 名可评估患者中的 18 名），包括额外的 CR。31 18 名应答者中有 12 名的 DOR >6 个月。 Dabrafenib 加 trametinib 耐受性良好，安全性与在已探索该组合的其他肿瘤类型（例如黑色素瘤、胆道癌和神经胶质瘤）中观察到的安全性一致。 30–35

来自 ROAR 的这些分析将达拉非尼加曲美替尼确定为对历史上有限的 ATC 治疗领域的关键补充，代表了 BRAF V600E 突变疾病患者具有临床意义的进步。为了确认和扩展这些发现，我们提供了来自 ROAR ATC 队列持续随访的最新疗效和安全性数据，现在代表了 36 名患者的全部入组。

这项对 ROAR ATC 队列的更新分析证实了早期的观察结果，即达拉非尼加曲美替尼的组合在 BRAF V600E 突变晚期或转移性 ATC 中具有有意义的临床活性。达拉非尼加曲美替尼与研究者评估的 56% 的 ORR 和 50% 的 12 个月 DOR 率相关。考虑到 ATC 患者的中位 OS 历史上小于 6 个月，12 个月的 PFS 和 OS 率分别为 43.2% 和 51.7%。这些结果基于该队列的初始报告，当时入组人数为 16 患者以及中位反应持续时间和生存期尚未达到。30 目前的分析包括另外 20 名患者和约 4 年的额外研究随访，能够评估 12 个月和 24 个月的生存率。达拉非尼加曲美替尼继续与可控的毒性和持久的反应和生存相关。

鉴于 ATC 中高达 50% 的 BRAF V600E 突变率，抑制 MAPK 通路信号一直被认为是该疾病的一个有吸引力的靶点。以前，使用威罗非尼的 BRAF 抑制剂单一疗法疗效不佳，可能是由于通过替代疗法重新激活了相关通路机制。注意到交叉试验比较的注意事项，在 ATC 患者的 II 期篮式试验中观察到威罗非尼的 ORR 为 29%，大大低于本报告中达拉非尼加曲美替尼联合治疗观察到的 ORR。此外，在 BRAF V600E 突变体 ATC 的转基因小鼠模型中，维罗非尼单一疗法的抗肿瘤活性弱于 BRAF 和 MEK 的联合抑制作用。

ATC 还探索了其他治疗类别，取得了不同程度的成功。在临床试验中，索拉非尼、帕唑帕尼和乐伐替尼等多激酶抑制剂的 ORR 较低，范围从 <15% 到 24%，中位 PFS 范围从 1.9 到 7.4 个月。 10,11,14,16,39,40 乐伐替尼在日本 ATC 患者的 II 期研究中似乎最有希望，ORR 为 24%，中位 PFS 率为 7.4 个月。 40 然而，乐伐替尼在更广泛的 ATC 患者人群中的另一项 II 期研究终止，因为仅 20 名患者中有 1 名有反应。 16 乐伐替尼与抗程序性死亡受体 1 (PD-1) 抗体 pembrolizumab 的组合也在一项针对 6 名患者的小型回顾性研究中进行了评估，其中 CR 率为 66%，中位 PFS 和 OS 分别为 16.8 和 17.3 个月；该组合耐受性良好，似乎有望在 ATC 中实现长期缓解。41 还探索了抗 PD-1 单一疗法：在一项针对 42 名接受抗 PD-1 抗体 spartalizumab 治疗的 ATC 患者的研究中，ORR 为 19%。29 尽管本研究中患有 BRAF V600 突变疾病的亚群很小，但这些患者的 ORR 似乎低于患有 BRAF 野生型疾病的患者 [8%（12 名患者中的 1 名）对 23% （26 名患者中的 6 名）]，29 强调了治疗 BRAF V600E 突变型 ATC 的特殊挑战。总的来说，我们在此报告的达拉非尼加曲美替尼的结果优于已探索的其他疗法。

目前的指南反映了达拉非尼加曲美替尼在 ATC 治疗领域的价值。在撰写本文时，2019 年发布的最新 ESMO 临床实践指南建议对无法切除的 ATC 患者进行 BRAF V600E 突变检测。对于携带这种突变的患者，建议使用达拉非尼加曲美替尼，而对于具有野生型 BRAF 的患者，则推荐使用达拉非尼加曲美替尼。支持、姑息治疗和参与相关临床试验的机会，反映出持续未满足的需求。这与国家综合癌症网络 (NCCN) 指南一致，该指南建议在对 BRAF V600E 突变疾病患者进行 ATC 和达拉非尼加曲美替尼治疗的诊断检查期间进行 BRAF 分子检测。其他选择包括在 NTRK 融合阳性疾病患者中使用原肌球蛋白受体激酶 (TRK) 抑制剂，在 RET 融合阳性疾病患者中使用 RET 抑制剂，在肿瘤突变负荷高的患者中使用派姆单抗；然而，这些融合很少见，并且 ATC 中的突变负担通常很低。与这些其他指南一致，最近更新的美国甲状腺协会 ATC 综合指南建议对所有患者进行 BRAF V600E 检测，对 BRAF V600E 突变患者进行 dabrafenib 加曲美替尼疾病，包括作为 IVA/IVB 期疾病患者切除前的新辅助治疗。建议在手术后继续使用达拉非尼加曲美替尼以维持疾病控制。

自 ROAR ATC 队列首次报告以来，又增加了 20 名患者并进行了约 4 年的额外研究随访，达拉非尼加曲美替尼的总体安全性仍然可控，与该队列的初步发现30 和之前针对其他批准适应症的报告一致，如黑色素瘤 42 和非小细胞肺癌。额外的随访未发现新的安全信号，最常见的 AE 发热是达拉非尼加曲美替尼治疗的典型症状，通常会因暂时性剂量中断而缓解。达拉非尼 (252.7 mg) 和曲美替尼 (1.7 mg) 的平均每日剂量 ) 接近每种药物的全部目标剂量，36 名患者中只有 6 名因 AE 永久停止任何治疗，表明达拉非尼加曲美替尼的长期治疗耐受性良好。

这个 ROAR ATC 队列（n = 16）30 报告的初始数据是第一个临床试验结果，证明了 BRAF 加 MEK 抑制剂方案在治疗 BRAF V600E 突变型 ATC 方面的前景，随后导致 FDA 批准达拉非尼加曲美替尼许多关于达拉非尼加曲美替尼在 BRAF V600E 突变型 ATC 中的抗肿瘤活性和临床反应的回顾性研究和病例报告加入了这些发现，为这种治疗方法提供了进一步的支持。虽然目前的分析证实并扩展了先前的结果 ROAR ATC 队列，仍然存在一些限制。研究纳入标准仅允许可以吞服达拉非尼加曲美替尼的患者；考虑到晚期 ATC 的一个特征是吞咽困难，这可能通过将入组限制在疾病负担较低的人群中而在 ATC 队列中引入了偏差。这反映在我们研究中诊断后的中位时间为 4.1 个月，这接近历史上观察到的 ATC 患者的 OS。一致地，最近在未经选择的 ATC 患者群体中对达拉非尼加曲美替尼进行的真实世界分析报告的 ORR 与我们在 BRAF V600E 突变疾病患者中的结果相当 (50%)，但中位 PFS 和 OS 较低，为 13 周和 18.4 周，分别。

其他限制可能包括缺乏对 ATC 组织学的集中确认和 ROAR 篮子试验的非随机设计，尽管此类试验有助于了解罕见的肿瘤类型，如 ATC。 Dabrafenib 加曲美替尼已在许多罕见的 BRAF V600E 突变适应症中显示出前景，包括在其他 ROAR 队列（胆道癌、低级别神经胶质瘤、高级别神经胶质瘤）和另一项 BRAF V600E 突变实体的肿瘤不可知研究中肿瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。因此，此处报告的 ROAR ATC 队列的更新结果进一步证明了达拉非尼加曲美替尼在治疗 BRAF V600E 突变癌症方面的广泛潜力。

关键词：BRAF；间变性甲状腺癌；达拉非尼；靶向治疗；曲美替尼。

(责任编辑：佳学基因)

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