【佳学基因检测】培溴利珠单抗和阿替唑单抗对早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗

 

经过基因检测诊断得出的三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性肿瘤，占所有乳腺癌（BCs）的近1/4，导致不良临床结果。三阴性乳腺癌亚型更有可能受益于免疫治疗，因为存在突变、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和程序性死亡配体1（PD-L1）表达水平升高。一些研究表明PD-L1的表达主要发生在肿瘤浸润免疫细胞（IC）上，而不是BC细胞上。到目前为止，化疗仍然是转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的护理标准，导致长期结果不令人满意。然而，2019年3月，针对PD-L1的单克隆抗体阿替唑珠单抗获得了美国食品和药物管理局的加速批准，将其与nab紫杉醇联合治疗无法切除的局部晚期三阴性乳腺癌或转移性三阴性乳腺癌患者，其肿瘤表达PD-L1。同时，VENTANA PD-L1分析作为一种辅助诊断设备获得批准。阿替唑珠单抗是第一个被接受为三阴性乳腺癌治疗的免疫检查点抑制剂（ICI）。尽管来自Palacion130试验的最新结果显示，与接受安慰剂的意向治疗人群相比，接受阿替唑单抗的患者的总生存率（OS）没有改善，但在PD-L1阳性亚组中，阿替唑珠单抗联合治疗的益处仍然存在。

在日常临床实践中，使用免疫疗法治疗mTNBC的可能性已经是可行的，并且很可能很快就会在早期TNBC中注册。目前，在TNBC中ICIs的最高级研究涉及阿替唑单抗和彭布罗利单抗（抗程序性死亡受体1；抗PD-1药物）的使用，佳学基因解码讨论这些药物在（新）佐剂和转移环境中的试验结果。 

在Ib期KEYNOTE-173研究中，测试了培溴利珠单抗联合化疗作为三阴性乳腺癌新辅助治疗的安全性和早期抗肿瘤活性。三阴性乳腺癌的靶向用药基因解码基因检测与治疗研究纳入了具有高风险、早期TNBC（T1c，N1-N2；T2-T4c，N0-N2）的未进行治疗的患者。不同剂量和方案紫杉醇或nab紫杉醇加或不加卡铂用于治疗中。此外，所有患者均接受阿霉素加环磷酰胺治疗。培溴利珠最多给药9个周期。当组合阳性得分（CPS）为≥1、肿瘤组织经基因检测判定为PD-L1阳性，在本研究中78%的患者中属于这种情况。大多数患者有原发肿瘤T2、淋巴结受累和疾病II期。超过三分之一的患者出现剂量限制性毒性（DLT），最常见的是发热性中性粒细胞减少。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）是中性粒细胞减少、恶心和贫血。发热性中性粒细胞减少症（等级：≥3例TRAEs）发生在22%的患者中。毫不奇怪，在含卡铂组中，中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞降低和血小板减少更为常见。总体病理有效应答（pCR）率接近60%。一般而言，关于接受铂治疗的患者的pCR，每3周接受卡铂治疗的人的结果更好。只有在未服用卡铂的队列中，才注意到疾病进展。接受铂治疗的患者12个月无事件生存率（EFS）和OS率高18%。研究人员评估了基质TIL或PD-L1表达是否与治疗结果相关。正如预测的那样，与其他研究一致，PD-L1表达和基质TIL水平越高，pCR率越高，相关性越强。

在II期随机I-SPY2试验中，对29例早期三阴性乳腺癌患者进行了4个周期的培溴利珠单抗联合新辅助化疗（紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）对pCR的影响。当II期或III期BC被识别，并且在体检或成像中原发肿瘤分别大于2.5 cm或2.0 cm时，允许参与本研究。TNBC组的估计pCR率最高，达到60%。与对照人群相比，接受彭布罗利珠单抗的所有亚组的估计pCR率均较高。

有趣的是，在NeoTRIPaPDL1试验中，在新辅助化疗中添加阿替唑单抗未能显著提高三阴性乳腺癌的pCR率。然而，本研究的主要目的是在最后一名患者手术后5年的EFS。在NeoTRIPaPDL1试验中，早期高危（51%）和局部晚期（49%）TNBC患者接受化疗（卡铂、纳布紫杉醇、阿霉素、表柔比星、环磷酰胺、福洛尿嘧啶），同时或不同时接受8个疗程的阿替唑珠单抗。值得一提的是，只有13%的患者没有淋巴结受累。总的来说，56%的患者具有PD-L1阳性样本，并且表明PD-L1表达是影响pCR的最重要因素，无论是否使用阿替唑单抗。

与NeoTRIPaPDL1试验相反，III期Palacion031研究评估了阿替唑珠单抗与化疗（nab紫杉醇、阿霉素和环磷酰胺）相结合与安慰剂加化疗相比较，并通过证明早期TNBC患者中阿替唑珠单抗的pCR有统计学意义和临床意义的改善达到其主要终点，无论PD-L1表达如何。NeoTRIPaPDL1和Palacion031试验的不同结果可以通过不同的化疗方案用于新辅助治疗这一事实来解释。在NeoTRIPaPDL1研究中，唯一的新辅助治疗是卡铂和nab紫杉醇加或不加阿替唑单抗，但手术后给予蒽环类药物和环磷酰胺（pCR结果中未发现后者的效果）。在Palacion031试验中，所有化疗均在手术前进行。
 

目前，可获得三期KEYNOTE-522试验的结果。在本研究中，纳入了KEYNOTE-173试验中描述的1174名疾病分期患者。大多数患者有II期三阴性乳腺癌（约75%），48%的参与者没有淋巴结受累，81–83%的患者PD-L1状态阳性。患者被分为培溴利珠单抗化疗组或安慰剂化疗组。化疗时，他们接受紫杉醇、卡铂（每3周或每周一次）、阿霉素或表阿霉素、环磷酰胺。在新辅助治疗期间，一组联合接受8个周期的培溴利珠单抗。此外，辅助治疗包括9个周期的培溴利珠单抗或安慰剂。如果指示，则进行放射治疗。培溴利珠单抗组患者的pCR百分比（64.8%）显著高于未接受抗PD-1药物的患者（51.2%）。无论PD-L1状态如何，都可以看到这种益处。重要的是要指出，PD-L1阳性与阿替唑珠单抗试验相比，以不同的方式和不同的检测方法确定。KEYNOTE-522使用22C3抗体，并使用CPS测定PD-L1阳性率，其定义为PD-L1-阳性细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）的数量除以肿瘤细胞总数乘以100。PD-L1阳性被确定为CPS为1或更大。培溴利珠单抗化疗组的严重创伤率高出13%，最常见的是发热性中性粒细胞减少症（14.6%）、贫血和发热。3级或以上不良事件（AE）的发生率在培溴利珠单抗组中至少高出7倍，主要在新辅助治疗阶段。生存结果不可用，但通过增加pCR率，我们假设无病生存率（DFS）和OS也将增加。假设pCR可以作为TNBC存活率的替代物。然而，需要支持上述假设的数据。

对于NeoTRIPaPDL1和KEYNOTE-522研究之间的不一致性，有几种可能的解释。两项试验均采用ICI加化疗作为早期三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗，但ICI和化疗方案不同。此外，用于评估PD-L1表达的测定方法也不同。最后，NeoTRIPaPDL1试验是一项规模较小的研究。然而，显示出积极结果的Palacion031试验也比KEYNOTE-522试验小，并且与NeoTRIPaPDL1研究一样使用阿替唑单抗。根据这些信息，我们可以假设新辅助化疗对结果有显著影响。KEYNOTE-522和Palacion031试验中的所有化疗（不同方案）均作为新辅助治疗，而NeoTRIPaPDL1研究中的情况并非如此。

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