索拉非尼，是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞，能选择性地靶向某些蛋白的受体，被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关的作用。它的上述适应证已在美国获得了FDA授予的“快通道”审批地位。

中文名索拉非尼外文名sorafenib [1] 分子式C21H16ClF3N4O3分子量464.825CAS登录号284461-73-0EINECS登录号608-209-4密    度1.454 g/cm³熔    点202 至 204 ℃沸    点523.3 ℃闪    点270.3 ℃外    观白色至灰白色固体安全性描述S26; S37/39危险性符号Xi危险性描述R36/37/38

目录

1 化合物简介

▪ 基本信息

▪ 物化性质

▪ 安全信息

▪ 分子结构数据

▪ 计算化学数据

▪ 用途

2 化合物相关药品说明

▪ 成份：

▪ 所属类别：

▪ 概况

▪ 药理作用

▪ 毒理研究

▪ 药动学

▪ 特殊人群的药代动力学

3 适应症

4 用法用量

5 禁忌

6 不良反应

7 注意事项

8 孕妇及哺乳期妇女用药：

▪ 妊娠

▪ 育龄妇女

▪ 哺乳

▪ 生殖能力

▪ 儿童用药：

▪ 老年用药：

9 药物相互作用：

10 药物过量：

11 风险通报

化合物简介

基本信息

中文名称：索拉非尼

英文名称：sorafenib

CAS号：284461-73-0

MDL号：MFCD06411450

分子式：C21H16ClF3N4O3

结构式：

 

分子量：464.825

精确质量：464.08600

PSA：92.35000

LogP：6.08660

物化性质

外观与性状：白色至灰白色固体

密度：1.454 g/cm3

熔点：202-204°C

沸点：523.3ºC at 760 mmHg

闪点：270.3ºC

蒸汽压：4.76E-11mmHg at 25°C

安全信息

WGK Germany：2

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S26; S37/39

RTECS号：HM1650000

危险品标志：Xi

分子结构数据

1、摩尔折射率：113.10

2、摩尔体积（m3/mol）：319.4

3、等张比容（90.2K）：856.9

4、表面张力（dyne/cm）：51.7

7、极化率（10-24cm3）：44.83

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）：4.1

2.氢键供体数量：3

3.氢键受体数量：7

4.可旋转化学键数量：5

5.互变异构体数量：6

6.拓扑分子极性表面积：92.4

7.重原子数量：32

8.表面电荷：0

9.复杂度：646

10.同位素原子数量：0

11.确定原子立构中心数量：0

12.不确定原子立构中心数量：0

13.确定化学键立构中心数量：0

14.不确定化学键立构中心数量：0

15.共价键单元数量：1

用途

是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，用于治疗无法手术或远处转移的肝细胞癌。

化合物相关药品说明

【通用名称】甲苯磺酸索拉非尼片

【商品名称】多吉美

【英文名称】Sorafenib tosylate Tablets

成份：

化学名称：4-(4-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐

分子式：C21H16CIF3N4O3·C7H8O3S

分子量：637.0

所属类别：

化药及生物制品>>治疗肿瘤的药物>>抗肿瘤药物>>小分子靶向治疗药物

概况

甲苯磺酸索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，由德国拜耳制药公司研制成功，可同时作用于肿瘤细胞和肿瘤血管。它具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过抑制VEGFR和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成,间接地抑制肿瘤细胞的生长。 [2] 

在临床前动物试验中显示了广泛的抗肿瘤活性。在美国和欧洲进行的治疗晚期肾癌的III期随机临床研究中，903例接受过一次系统治疗（生物免疫或化疗）失败的晚期肾癌病人随机分为两组，一组接受甲苯磺酸索拉非尼（简称Sorafenib），另一组接受安慰剂治疗。中期分析时已发生222例死亡事件，结果表明两组的客观有效率分别为10%和2%，另分别有74%和53%的病人肿瘤保持稳定。

Sorafenib组的无进展生存期较安慰剂组延长一倍（5.8vs2.8个月,风险比为0.51），且Sorafenib较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。Sorafinib组的生存期较安慰剂组长，风险比为0.72，但这一差异尚未达到统计学意义，由于这只是中期分析的结果，因此需到试验最终分析时才能对生存期作最后的比较。

Sorafenib治疗的耐受性良好，主要的不良反应为可控制的腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心/呕吐和食欲不振。

2005年12月，经美国食品药品局（FDA）批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市。

2007年10月，欧洲药品评价局(EMEA)批准索拉非尼(多吉美)用于治疗肝细胞癌。

2007年11月，美国食品药品局批准多吉美用于治疗不能切除的肝细胞癌。

2009年8月，中国国家食品药品监督管理局的批准德国拜耳制药公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名称：多吉美）正式进入中国肝癌治疗市场，用于不能手术的晚期肝癌患者治疗。 [2] 

药理作用

索拉非尼是多种激酶抑制剂

体外试验显示它可抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成作用。索拉非尼抑制肿瘤细胞的靶部位CRAF、BRAF、V600EBRAF、c-Kit、FLT-3和肿瘤血管靶部位的CRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β。RAF激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，而c-Kit、FLT-3、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β为络氨酸激酶，这些激酶作用于肿瘤细胞信号通路、血管生成和凋亡。 体内试验显示，在多种人肿瘤抑制裸鼠模型中，如人肝细胞肿瘤、肾细胞肿瘤中，可抑制肿瘤生长和血管生成。

毒理研究

通过小鼠、大鼠、犬和兔评价了索拉非尼的临床前安全性。

重复剂量毒性试验显示不同器官轻度至中度的改变（退化和再生）。

幼年和发育期犬多次给药后可观察到对骨和牙齿的影响，包括索拉非尼剂量达600mg/m2体表面积时（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积时的1.2倍）股骨骺板不规则增厚，此生长板附近骨髓细胞减少（200mg/m2/天）和牙质成分的改变（600mg/m2/天）。在成年犬未发现类似情况。 致突变性：以哺乳动物细胞（中国仓鼠卵巢）进行了体外染色体畸变试验，索拉非尼在代谢激活时具遗传毒性。生产过程中某一中间体的体外细胞遗传学试验（Ames试验）结果为阳性，药品中其限度控制在0.15%以下。Ames试验和小鼠体内微核试验表明索拉非尼不具有遗传毒性（受试药物中此中间体含量为0.34%）。 致癌性：未进行索拉非尼致癌性试验。

生殖毒性：未进行特异性动物生育力试验。重复用药毒性试验观察到动物的生殖器官改变，因此可预见药物对雄性和雌性生育力的损害。典型的改变包括大鼠睾丸、附睾、前列腺和精囊的退化和阻滞。当索拉非尼的日剂量达到150mg/m2体表面积（相当于临床推荐剂量500mg/m2体表面积时的0.3倍）时，这些效应比较明显。当剂量达到30mg/m2/日时，在雌性大鼠的卵巢中可观察到黄体中心性坏死和卵泡发育停滞。对试验犬，当剂量达到600mg/m2/日时，出现生精管退化；当剂量达到1200 mg/m2/日时，出现精液减少。大鼠、兔应用索拉非尼出现胚胎毒性、致畸性，包括母体和胎儿的体重减轻，流产几率增加，外表和内脏畸形增多。大鼠和兔口服剂量分别为6 mg/m2/天、36 mg/m2/天时观察到对胎儿的不良后果。

药动学

与口服溶液相比，服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38% -49%。

索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比，重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。

给药7天后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。

吸收分布

索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高质饮食时，索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。

当口服制剂超过0.4g每日两次时，Cmax和AUC的升高不成线性关系。

在体外，索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。

代谢和清除

索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有通过UGT1A9介导的葡萄糖醛酸化作用代谢。索拉非尼结合物可由消化道细菌的葡萄糖醛酸糖苷酶分解，这使得索拉非尼的非结合成分可以被重新吸收。新霉素与索拉非尼联用时会干扰此过程，使得索拉非尼的平均生物利用度下降54%。

血药浓度达到稳态时，索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似，它包含了稳态血浆中约9%-16%的血液分析物。

口服100mg索拉非尼（溶液剂）后，96%的药物在14天内被消除，其中77%通过粪便排泄，19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄，尿液中未发现原形药物。 酶抑制性试验 人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性抑制CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4。当咪达唑仑，右美沙芬，奥美拉唑（分别是细胞色素CYP3A4，CYP2D6和CYP2C19的底物）临床联合用药时，接着本品给药4周并不改变这些药物的体内暴露量。这些表明本品既不是这些细胞色素P450同工酶的抑制剂也不是诱导剂。 体外数据表明，索拉非尼通过UTG1A1和UTG1A9通路抑制糖苷酸代谢。当本品与伊立替康（其活性代谢物SN-38可通过UTG1A1通路进一步代谢）临床联合用药时，可导致SN-38的AUC增加67%-120%。当这些药物和索拉非尼合用时，可能会增加UTG1A1和UTG1A9的代谢底物的暴露浓度。体外试验显示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8，Ki值分别是6和1-2μM。本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇（由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。当和索拉非尼同时用药时，CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。 人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性抑制CYP2C9，其Ki值为7-8μM。通过患者（索拉非尼和安慰剂组）合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用，索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。 CYP3A4抑制剂 酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次，每次400mg，连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50mg，索拉非尼的平均血药浓度并未改变。所以索拉非尼与CYP3A4抑制剂不可能具有临床药代动力学相互作用。

CYP酶诱导剂：使用索拉非尼处理培养的人肝细胞后，CYP1A2和CYP3A4的活性没有改变。这表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的诱导剂。临床上连续同时给予索拉非尼和利福平导致索拉非尼AUC值平均下降37%。其他CYP3A4酶活化诱导剂（如贯叶金丝桃，俗称圣约翰草，苯妥英，卡马西平，苯巴比妥和地塞米松）也可能增加索拉非尼的代谢，于是降低索拉非尼的浓度。

特殊人群的药代动力学

老年人（65岁以上）、性别：人口数据资料显示不需根据患者的年龄或性别调整剂量。

儿童患者：尚无儿童患者的药代动力学数据。

肝损害患者：索拉非尼主要由肝脏清除。

轻度（Child-PughA，N=14）或中度（Child-PughB，N=8）肝损害患者的药物暴露与无肝功能损害患者的暴露范围一致。暴露量位于无肝损害患者的变化范围内。重度肝功能损害患者（Child-PughC）应用索拉非尼的药代动力学研究尚未进行。

肾损害患者：在一项临床药理学研究中，在正常肾功能患者、轻度肾功能损害（CrCL50-80mL/min）患者、中度肾功能损害（CrCL30-50mL/min）患者和不需要透析的重度肾功能损害（CrCL<30mL/min）患者（n=8/组）中，对索拉非尼（单剂量400mg）的药代动力学进行了评价。索拉非尼的药代动力学未受到肾功能低减的影响。对于轻度、中度或者不需要透析的重度肾功能损害患者不需要调整剂量。

种族：试验11559的药代动力学分析结果显示：索拉非尼血药浓度-时间曲线吸收相较慢、消除相时间长，药时曲线相对平缓。索拉非尼及其代谢产物的药动学参数有显著的个体差异。本研究中，台湾和大陆人去索拉非尼的cmax和AUC（0-12h）与日本人的数值相似，这些组别间测定到的数据范围有很大部分的重合。

试验11849的药代动力学分析（24例）与之前的几个研究结果相似，稳态的血浆浓度在用药7日时达到，并在治疗期间相对稳定。药物代谢数据与日本的研究（试验10875）一致，索拉非尼cmax，ss及AUCss分别在3-4mg/L和30·mgh/L。每种代谢物的相对数量与日本、白种人的结果也是一致的。中国患者的索拉非尼药代动力学与其他研究人群的是相似的。 试验12162是在健康志愿者中进行一项药代动力学研究，主要目的是比较索拉非尼在高加索人和亚洲人中的暴露情况。在对照的条件下，对健康的、年龄相当的受试者在禁食的状态下给药，且不伴随可能导致药动学干扰的联合用药。日本受试者和中国受试者代表亚洲人种入选该试验。研究共入组了40名日本人、38名中国人和40名高加索人。研究数据表明，索拉非尼在亚洲受试者中的暴露量（AUC）比高加索受试者低30%。与高加索受试者相比，日本受试者血浆中索拉非尼AUC的几何平均值低25%，中国受试者低35%。该研究中观察到的日本受试者与高加索受试者的差异（25%）低于此前报告的数值（45%）。日本受试者与高加索受试者的平均Cmax间没有显著差异，中国受试者的平均Cmax比高加索受试者低16%。 在单剂量药动学人种间比较和稳态药动学人种间比较的过程中观察到的药代动力学差异与群体药代动力学评估情况一致。使用在癌症患者中进行的七项单药I期临床研究的数据和来源于健康受试者的支持性数据建立了索拉非尼的群体药代动力学模型。在主要分析数据集中，高加索受试者占大多数（64.7%，n=191），其次是亚洲人21.4%（日本人）。群体药动学分析（专门关注人种差异）的结果显示，日本患者的暴露量比高加索患者低28.9%。然而，根据最终建立的模型模拟出的亚洲人和高加索人的药-时曲线有重叠，提示两个人种的药代动力学差异可能不具有临床显著性。

由于患者间存在高度的药代动力学个体差异，而且亚洲人和高加索人的AUC和Cmax数值存在高度重叠，考虑到亚洲肾细胞癌患者和高加索肾细胞癌患者相似的有效性和安全性数据，有关索拉非尼全身暴露量的微小的表观差异可能不具有临床意义。

适应症

1、治疗无法手术或远处转移的肝肿瘤细胞

2、治疗不能手术的肾肿瘤细胞

3、治疗对放射性碘治疗不再有效的局部复发或转移性、逐步分化型甲状腺患者

用法用量

推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g（2x0.2g），每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

服用方法：口服，以一杯温开水吞服。

禁忌

对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

不良反应

索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱 [3]  。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹/脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。在索拉非尼治疗的患者中，3级和4级不良事件的数目分别占不良事件总数的31%和7%，而安慰剂对照组患者则分别为22%和6%。

【改善手足皮肤反应的一些建议】：

1.穿软底鞋或者网球鞋时，应该穿棉袜或者软垫以防止足部受压；

2. 不宜长时间站立；

3.将硫酸镁溶于温水中，浸泡皮肤患处；

4.使用含尿素软膏或乳液抹在脚上，一天2次或涂上厚厚一层，穿棉袜保持整晚；

5.如果需要可以在患处使用去斑喷剂；

6.如果足部皮肤持续增厚或者起茧，可以请足疗师治疗，防止继续加重；足疗后立即使用保湿软膏；

7.使用芦荟汁涂抹患处

注意事项

本品必须在有使用经验的医生指导下服用。

目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜的治疗手段。

妊娠：育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者，药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。孕期应避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才能应用于妊娠妇女。

在动物实验中已经发现索拉非尼有致畸性和胚胎-胎儿毒性（包括流产危险增加、发育障碍），并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验结果，从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。

哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。

皮肤毒性：手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1级到2级，且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。

高血压：服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。

出血：服用索拉非尼治疗后可能增加出血的机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用索拉非尼。

华法林：部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。

伤口愈合并发症：服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼，手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限，因此决定患者再次服用前应先从临床考虑，确保伤口愈合。

心肌缺血和/或心肌梗死：在试验11213中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率（2.9%）高于安慰剂组（0.4%）。在试验100554中，治疗相关的心机缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%，在安慰剂组的发生率为1.3%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。

QT间期延长：据报道显示，索拉非尼可延长QT/QTc间期，可致室性心律失常风险增加。一项临床药理学研究中，对31名患者进行基线（治疗前）和治疗后QT/QTc测定。经过一个28天的治疗周期，在索拉非尼体内浓度最高的时刻，与安慰剂治疗的基线相比，QTcB被延长了4±19msec，而QTcF被延长了9±18msec。在治疗后进行的心电图（ECG）监测中，没有任何患者出现QTcB或QTcF大于500msec。因此，对患有或可能发展为QTc间期延长的患者（例如先天性QT延长综合征的患者，以蒽环类抗生素高累积剂量治疗的患者，服用抗心律失常药物或其他导致QT延长药物，电解质紊乱如低钾血症、低钙血症或低镁血症的患者）应谨慎使用索拉非尼。当上述患者使用索拉非尼时，应考虑定期监测治疗期心电图和电解质（镁、钾、钙）。

胃肠道穿孔：胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中，胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗。

肝损害：没有重度肝损害患者（Child-Pugh C级）服用索拉非尼的研究资料。由于索拉 非尼主要是经肝消除，其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

药物-药物相互作用：

UTG1A1途径：建议索拉非尼和通过UTG1A1代谢/清除的药物（如伊立替康）联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。

多西他赛：既往研究结果显示，多西他赛（75mg/m或100mg/m）与索拉非尼（0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎（见【药物相互作用】）。

新霉素：与新霉素联用时可导致索拉非尼生物利用度下降（见【药物相互作用】）。

对驾驶和机器操作的影响：目前尚无索拉非尼对驾驶和机器操作的影响的研究。没有证据显示索拉非尼会影响驾驶和机器操作能力。

孕妇及哺乳期妇女用药：

妊娠

尚无妊娠期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢物可通过大鼠的胎盘屏障，推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。 育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼，应告知患者药物对胎儿可能产生的危害，包括严重畸形（致畸性），发育障碍和胎儿死亡（胚胎毒性）。 孕期避免应用索拉非尼。只有治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时，才应用于妊娠妇女。

育龄妇女

动物实验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采取足够的避孕措施。

哺乳

目前尚未知索拉非尼是否可进入人类乳汁。动物实验表明索拉非尼和/或其代谢常务可进入到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌，并且索拉非尼对婴儿的作用尚未研究，因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。

生殖能力

动物实验结果表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖能力。

儿童用药：

尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性有效性资料。

老年用药：

不需根据患者的年龄（65岁以上）调整剂量。

药物相互作用：

CYP3A4诱导剂：尚无CYP3A4诱导剂影响索拉非尼药物代谢的临床资料。CYP3A4诱导剂（如利福平、贯叶连翘（或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草）、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松）可能加快索拉非尼的代谢，因此降低索拉非尼的药物浓度。

CYP3A4抑制剂：酮康唑是CYP3A4的强抑制剂，健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天，同时口服索拉非尼单剂量每日50 mg，索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂影响索拉非尼代谢的可能性很小。

CYP2C9底物：华法林是CYP2C9的底物，通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。

CYP同工酶选择性底物：咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼与上述三种药物联合应用不会改变它们的暴露量。这表明对于细胞色素P450的同工酶，索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。在一项临床试验中，本品与紫杉醇联合用药导致6-羟基紫杉醇（由CYP2C8代谢的紫杉醇活性代谢物）体内暴露量的增加，而不是下降。这些数据表明本品可能不是CYP2C8的体内抑制剂。

和其他抗肿瘤药物的相互作用：临床试验中，索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨，奥沙利铂，紫杉醇，卡铂，卡培他滨，阿奇素，伊立替康和多西他赛。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。

紫杉醇（225mg/m2）及卡铂（AUC=6）伴随本品（每日两次，每次≤400mg）使用时（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天），不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。紫杉醇（225mg/m2，每3周1次）及卡铂（AUC=6）联合本品（0.4g，每日两次，不间断本品给药）使用时，致使索拉非尼体内暴露量增加47%，紫杉醇体内暴露量增加29%，6-羟基紫杉醇体内暴露量增加50%。不会对卡铂的药代动力学造成影响。这些数据表明，当紫杉醇和卡铂伴随本品（在使用紫杉醇/卡铂前后，停用本品3天）使用时不需对剂量进行调整；而在合用并且本品未停用的情况下，本品和紫杉醇体内暴露量增高对临床的意义尚未知。

卡培他滨（750 mg/m2–1050mg/m2，每日2次，每21天为周期，于第1天-14天给药）联合本品（200mg或400mg，每天2次，不间断给药）给药时，没有导致本品体内暴露量的显著改变，但卡培他滨体内暴露量有15%-50%的增加，5-FU的体内暴露量有0%-52%的增加。卡培他滨和5-FU体内暴露量轻度至中度的增加，其临床意义尚未知。

索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢物SN-38通过UTG1A1酶途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67%-120%，同时伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。

多西他赛（75mg/m2或100mg/m2，每21天一次）与索拉非尼（在21天治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g每日两次给药）联合应用时（索拉非尼在多西他赛用药时停用三天），可导致多西他赛的AUC增加36%-80%，cmax提高16%-32%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎。

新霉素：新霉素是一种用于根除消化道菌丛的非全身吸收抗生素，它通过影响索拉非尼的肝肠循环（见临床药理学，代谢与清除）致索拉非尼的暴露量下降。健康志愿者中，接受5天新霉素治疗后，索拉非尼的平均生物利用度下降了54%。这种下降的临床意义尚不清楚。尚未对其他抗生素的效应进行研究，抗生素致索拉非尼暴露量下降效应很可能与其削弱葡糖醛酸糖苷酶活性有关。

药物过量：

尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。

索拉非尼的最高剂量为0.8g，每日两次，在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。

如怀疑服用过量，则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。

风险通报

索拉菲尼与骨坏死

通常认为骨坏死是由局部骨供血不足引起的，因此ONJ病理生理学的主要假说是颚骨的血管受到抑制。越来越多的文献将接受新型抗血管生成药物（酪氨酸激酶抑制剂和靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体）治疗后出现的颚骨和其他骨坏死联系在一起。索拉非尼已经被列为疑似与ONJ有关的抗血管生成药物。

目前美国多吉美（索拉非尼）的产品信息表明，索拉非尼上市后有ONJ的病例报告。截至2014年8月29日，世界卫生组织（WHO）全球个案安全性报告数据库系统（VigiBase）共有8例疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。截至2014年7月31日，加拿大卫生部还没有收到疑似与索拉非尼有关的ONJ报告。

ONJ的风险因素包括：放疗、牙槽手术（包括拔牙和种牙）、使用义齿、牙周疾病和其他疾病（如癌症、贫血和糖尿病）。已经报告的作为ONJ风险因素的药物包括抗再吸收药物（例如双膦酸盐和地诺单抗）、糖皮质激素、化疗以及抗血管生成药物。

为了降低ONJ的风险，推荐患者维持良好的口腔卫生。在治疗开始前进行彻底的牙科检查并采取适当的口腔预防措施，可有效降低药物相关ONJ的风险。

(责任编辑：佳学基因)