【佳学基因检测】靶向药物Abemaciclib 和阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的临床基因检测应用

肿瘤靶向药物基因检测导读：

激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。包括非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑在内的内分泌治疗 (ET) 是一种针对早期和晚期疾病的高效疗法。 ET 的主要局限性是与分子途径相关的先天性或获得性耐药性，包括细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 的组成型激活。

发现抑制 CDK4/6 显着降低激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性 (HR+/HER2) 乳腺癌细胞的体外和体内生长，改变了该疾病亚型的治疗前景 . CDK4 和 CDK6 促进细胞周期从 G1 期进展到 S 期，对细胞增殖的调节至关重要。用小分子抑制 CDK4/6 可防止细胞周期进展到 G1 期并阻止肿瘤生长。阿贝西利(Abemaciclib) 是目前批准用于治疗 HR+/HER2- 转移性乳腺癌的三种选择性 CDK4/6 小分子抑制剂之一，另外两种是 palbociclib 和 ribociclib。在临床前研究中，短期抑制会导致体外和体内暂时性 G1 停滞。通过阻止视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 的磷酸化和细胞周期从 G1 期进展到 S 期导致细胞凋亡或衰老所需的转录延伸因子 2 (E2F) 的释放，药物的持续抑制导致持续的生长停滞。此外，临床前研究表明 CDK4/6 抑制剂具有促进抗肿瘤免疫的潜力。

增殖标志物 Ki67 的表达通常用作早期乳腺癌的预后标志物。新辅助 ET 的研究表明，治疗 2 周后 Ki67 的变化可用作疗效的药效学标志物，并与无复发生存期相关。除了雌激素受体状态 (ER+)，CDK4/6 抑制剂潜在临床益处的预测性生物标志物仍然难以捉摸。佳学基因靶向药物基因检测对此进行了基因解码。

佳学基因靶向药物基因检不则评估了单独使用阿贝西利(Abemaciclib) 和与阿那曲唑联合治疗与阿那曲唑单药治疗相比，对患有早期 HR+/HER2- 乳腺癌的绝经后妇女的生物学和临床效果。基因解码假设在 ET 中添加 CDK4/6 抑制剂会显着改善 Ki67 反应。鉴于 CDK4/6 抑制剂在细胞周期中的已知作用及其在抗肿瘤免疫中的建议作用，佳学基因还假设将观察到细胞周期相关基因 (CCAG) 和免疫反应相关生物标志物的变化，并且这些生物标志物的变化可能预测反应。因此，除了治疗结束时 (EOT) 的放射学、病理学和临床反应外，基因解码还评估了治疗 2 周后 Ki67 表达的变化，并评估了细胞周期和免疫相关基因的调节。

阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的临床试验是怎么进行的？

阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的临床试验是一项多中心、随机、开放标签的 II 期研究，比较了使用 abemaciclib（每 12 小时口服 150 mg）联合阿那曲唑（1 mg 口服，每天一次）治疗 2 周与阿贝西利(Abemaciclib) 单一疗法和阿那曲唑单药治疗患有早期 [I 期（肿瘤≥1 cm）、II、IIIA 或 IIIB] HR+/HER2- 乳腺癌的绝经后妇女。符合条件的患者在随机化之前以 1:1:1 的比例接受核心活检，比例为 3 个治疗组中的 1 个，持续 2 周（补充图 S1A）。根据孕激素受体 (PR) 状态和肿瘤大小对随机化进行分层。患者接受了 2 周的治疗（第 1 周期），随后进行了第二次核心活检。然后所有患者接受阿贝西利(Abemaciclib) 和阿那曲唑联合治疗 14 周，然后在治疗完成时（16 周）进行第三次活检。在 16 周的治疗后评估了临床、放射学和病理学反应以及安全性概况。根据治疗医师的判断，从研究治疗中获益的患者可以继续接受最多 2 个额外周期（8 周；延长期）的治疗。在 EOT 进行手术不是本研究的要求。在最初的 28 天内，预防性洛哌丁胺（2 mg 口服）与每次剂量的阿贝西利(Abemaciclib) 一起给予，然后由治疗医师决定。

研究参与者被要求患有被认为适合接受新辅助内分泌单一疗法治疗的乳腺腺癌。排除标准包括双侧浸润性、转移性或炎性乳腺癌；当前癌症的先前全身治疗或放射治疗；先前使用雷洛昔芬、他莫昔芬、芳香酶抑制剂或其他选择性 ER 调节剂进行抗雌激素治疗；过去 5 年内任何其他恶性肿瘤的病史，非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌除外；重要的心脏病史；和活动性感染。研究在 10 个国家的 53 个地点进行，符合良好临床实践、适用法律法规和赫尔辛基宣言的原则。患者在入组前提供了书面同意。研究方案由各机构的审查委员会批准。

阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌基因检测的临床试验结果

与单独使用阿那曲唑（-63%）相比，单独使用 abemaciclib（-91%）或与阿那曲唑联合使用（93%）2 周后，neoMONARCH 达到了 Ki67 表达变化的主要终点。 ). 这些数据证实了之前描述的阿贝西利(Abemaciclib) 的体内抗增殖作用，并且与之前的研究一致。与转移性乳腺癌的研究相比，我们没有观察到联合治疗对 CCCA 反应的协同作用。与单独使用阿贝西利(Abemaciclib) 相比，2 周可能不足以看到联合治疗的协同作用。或者，单独的阿贝西利(Abemaciclib) 可以有效抑制导致 CCCA 的细胞周期进程，并且由于 Ki67 已经被抑制，我们无法通过测量 Ki67 表达来观察这种协同效应。 Ki67 从基线到治疗 2 周的百分比变化的亚组分析表明，单独使用阿贝西利(Abemaciclib) 或与阿那曲唑联合使用可使所有 HR+/HER2- 乳腺肿瘤组受益，包括那些在单独使用 ET 时表现出持续性肿瘤增殖的肿瘤，包括高级别和 luminal B肿瘤。

abemaciclib 治疗导致 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者发生有效的细胞周期停滞。与单独使用阿那曲唑相比，使用阿贝西利(Abemaciclib) 单独或与阿那曲唑联合治疗 2 周后，大多数患者实现了完全细胞周期停滞，支持细胞周期抑制剂（如 CDK4/6 抑制剂）在有效治疗中很重要的观点 HR+/HER2- 乳腺癌细胞周期停滞和抗肿瘤活性。 Ki67 和基因表达分析确定了可能从阿贝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑中获益最多的肿瘤。在这项研究中，包括 CCNE1 在内的 CCAG 的基线表达并不能预测对治疗的反应；然而，CCAG 表达从基线到 2 周的早期变化与 Ki67 反应相关。因此，治疗前和治疗中的基因表达评估可能被用于识别和选择可能从 ET 中添加 CDK4/6 抑制剂中获得最大益处的患者。

该研究进一步证实了继续使用 CDK4/6 抑制剂治疗以维持细胞周期抑制。在 2 周时 CCCA 反应的患者中，Ki67 表达在 EOT 反弹主要发生在 EOT 活检前停用阿贝西利(Abemaciclib) 和阿那曲唑超过 4 天的患者中。相比之下，大多数在活检当天继续服用阿贝西利(Abemaciclib) 和阿那曲唑的患者并未表现出 Ki67 的反弹。然而，三名患者的肿瘤表现出 EOT Ki67 的数值增加（Ki67：34%→0.1%→12%；Ki67：29%→2%→3%；Ki67：13%→3%→4%），尽管剩余在活检当天接受研究治疗。这种增加的机制和临床意义尚不清楚，但不能排除在治疗 2 至 16 周之间出现获得性耐药的可能性。停用 CDK4/6 抑制剂后 Ki67 反弹的观察结果与之前报道的 palbociclib (NeoPalAna) 新辅助研究数据一致，表明在患者停止 palbociclib 治疗但继续 ET 直至手术后，通过 Ki67 降低测量的抗增殖作用是可逆的 . 总的来说，这些数据表明持续的 CDK4/6 抑制对于维持癌细胞的抗增殖作用很重要。

治疗后基因表达变化的分析证实了 abemaciclib、阿那曲唑及其组合下调与细胞周期和雌激素信号相关的基因的能力。治疗 2 周或 16 周后，我们在评估各治疗组肿瘤的 TIL 时未发现任何组织学变化。然而，在有限的数据集中使用 RNA-seq 对基因表达的询问揭示了在阿贝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑治疗后炎症和 T 细胞相关通路的上调。对这些通路（PD-1 信号、IFNγ 和同种异体移植物排斥）的影响与之前报道的相似。目前尚不清楚为什么 2 周的阿贝西利(Abemaciclib) 或阿那曲唑单药治疗后接 14 周的联合治疗在 EOT 时没有表现出与联合治疗组相同的效果，因为所有患者都接受了 14 周的阿贝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑治疗。需要进一步研究来探索这一观察结果，以及 CDK4/6 抑制剂和 ET 治疗顺序的效果。尽管增强了免疫反应基因，但治疗并未增加基质 TIL 的观察表明，abemaciclib 加阿那曲唑治疗可能通过激活可用的 TIL 而不是通过 TIL 增殖导致肿瘤免疫环境中的免疫激活增加。这些临床数据与先前在体外和体内临床前描述的阿贝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑的免疫调节潜力一致。鉴于当前探索性生物标志物分析的可用样本量有限，应谨慎解释这些数据，并且需要进一步研究以确认转化生物标志物观察结果。

这项研究表明，在新辅助治疗中，abemaciclib 加阿那曲唑在乳腺和淋巴结中的 pCR 为 4% (7/190)。 PALLET 是一项关于 palbociclib 在新辅助治疗中的大型随机试验（N = 307），报告称任何淋巴结状态的乳房 pCR 率为 3%，乳房和淋巴结为 1%，而据报道 pCR 率为 0% NeoPalAna。此类研究的局限性之一是治疗持续时间短。尽管 4 至 6 个月是新辅助治疗的典型持续时间，但普遍认为少于 6 个月的新辅助治疗不足以通过基于 ET 的方案达到最大肿瘤反应。此外，缺乏与 2 周 Ki67 反应相关的生存结果数据的长期随访。尽管如此，CDK4/6 抑制剂联合 ET 的令人鼓舞的作用为许多全球 III 期研究提供了支持，这些研究评估了 CDK4/6 抑制剂与标准治疗 ET 联合治疗早期 HR+/HER2- 乳腺癌患者的效果（NCT02513394、NCT03155997、NCT03701334）。

在阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的临床试验中观察到的总体安全性与在转移性环境中进行的阿贝西利(Abemaciclib) 临床试验一致。没有观察到新的安全信号，除了较高的便秘发生率，这与使用预定的预防性洛哌丁胺至少 28 天一致。尽管报告了肝酶 AE（ALT 或 AST 升高），但大多数是低级别的，并且这些患者中没有一例同时出现总胆红素升高。 neoMonarch 中的中性粒细胞减少 AE 的发生率低于 MONARCH 3 中转移性 BC 患者报告的发生率。这可能仅仅是由于早期疾病与转移性疾病的差异，或者可能是由于骨髓再生能力不同接受过辅助化疗的转移性疾病患者与未接受过治疗的早期疾病患者相比较。

总之，阿那曲唑有效抑制HR+/HER2-乳腺癌的临床试验在 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者中展示了阿贝西利(Abemaciclib) 联合阿那曲唑的积极获益-风险特征，展示了在多种乳腺癌亚型（包括高级别、高增殖性肿瘤）中的生物学和临床活性 . 阿贝西利(Abemaciclib) 加阿那曲唑的组合治疗导致几个免疫相关基因集的上调。需要进一步的研究来评估阿贝西利(Abemaciclib) 和 ET 在早期乳腺癌中以及与免疫疗法相结合的潜力。

(责任编辑：佳学基因)

顶一下

(0)

踩一下

(0)

推荐内容：

最新评论 进入详细评论页>>