【佳学基因检测】21 基因复发评分基因检测与早期乳腺癌患者发生转移的临床风险相关的使用和影响

21基因检测与乳腺癌的复发风险导读：

21基因检测临床应用研究背景

调查了全国范围内 21 基因复发评分 (21-RS) 的使用情况以及早期乳腺癌患者化疗给药与临床风险相关的影响。

21基因检测临床应用研究方法

2014 年至 2016 年期间接受手术治疗的乳腺癌患者选自荷兰癌症登记处，并被归类为具有发生转移的临床低、中或高风险。21-RS 被提倡用于发生转移的中等风险的患者。评估了二十一基因检测测试结果对化疗给药的使用和影响，与临床风险以及患者和肿瘤特征相关；采用χ<sup>2</sup>检验进行分析。

二十一基因检测临床应用研究结果

在所有患者中，20,488 人被认为是临床低危患者，4,309 人被认为是中危患者，15,266 人被认为是高危患者。21-RS 分别用于这些类别的 0.1% ( n = 23)、3.2% ( n = 137) 和 0.6% ( n = 90)。在临床中危组中，21-RS 分别将 73.7%、13.1% 和 13.1% 的患者归入基因组低危、中危和高危组。这些患者对21基因检测的依从率为 95.6%。

关于二十一基因检测临床应用的分析及业界共识

21-RS 测试适用于指南指导区域的内部和外部。如果基因组风险和临床风险不一致，则按照 21-RS 的结果对患者进行治疗。

关键词：乳腺癌，全身治疗，基因分析，指南依从性，基因表达谱，21-基因复发评分，化疗

二十一基因检测降低乳腺癌复发的介绍

在过去的 20 年中，辅助全身治疗的使用显着改善了乳腺癌患者的预后。人们越来越意识到，可以优化辅助化疗 (CT) 的益处超过辅助辅助化疗 (CT)副作用的患者的选择。除了预后临床因素外，基因表达谱 (GEPs) 近年来已进入临床实践，以更准确地区分疾病复发风险低或高的患者。

自 2012 年以来，荷兰国家乳腺癌指南 (NABON) 提倡在对辅助化疗 (CT)的益处存在争议的患者中使用 GEP 。后一组由雌激素受体（ER）阳性（+）/HER2-Neu 阴性（-）疾病的患者组成，体积有限，低或中等恶性程度，无明显淋巴结转移（pT1c-2N0-1mi）。市面上有几种 GEP，其中 70 基因特征 (70-GS) 和 21 基因复发评分 (21-RS) 在荷兰可用。70-GS 和 21-RS 均在大型前瞻性试验中得到验证，并且它们在 ER+ 乳腺癌患者中的预后价值已在多项研究中得到证实。

在之前的一项基于人群的研究中，乳腺癌复发风险基因检测优化普及行动团队观察到近年来荷兰乳腺癌患者在上述指南指导的适应症范围内使用 70-GS 有所增加。当按照荷兰指南使用 70-GS 时，观察到对 70-GS 测试结果的高依从率。值得注意的是，70-GS 常用于指南明确建议给予或保留 CT 的患者。尽管在这些患者中观察到 GEP 结果的依从率较低，但 GEP 的使用显着影响了化疗 (CT)决策。

本研究的目的是在全国范围内评估21基因检测在荷兰早期乳腺癌患者中的使用和临床意义。

二十一基因检测降低乳腺癌复发材料与方法

数据采集

数据来自荷兰癌症登记处 (NCR)。NCR 登记所有荷兰癌症患者的患者、肿瘤、诊断和治疗特征的数据。这些信息由训练有素的数据管理人员收集，并直接从患者记录中获取。有关 GEP 使用的数据自 2011 年以来一直可用。21-RS 于 2013 年在荷兰开始用于临床。

研究人群

从 NCR 中，确定了 2014 年 1 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期间接受手术治疗的原发性非转移性乳腺癌的所有患者。在手术治疗前接受化疗 (CT)或内分泌治疗的患者被排除在分析之外。自 2012 年以来，NABON 建议在 ER+ 乳腺癌患者中选择性使用 GEP，因为这些患者对辅助 CT 的适应症存在争议，因为他们被认为具有发生远处转移的中等风险。根据这些荷兰乳腺癌指南指令，患者被分为临床低、中或高复发或远处转移风险，这分别与省略或给予化疗 (CT)的建议相对应（表

（表1）。70-GS 和二十一基因检测分别于 2011 年和 2013 年在荷兰临床实践中使用。部署 70-GS 的患者被排除在研究人群之外。

表1:研究人群：2014 年至 2016 年间接受过手术治疗的患者除以指南描述的临床风险概况

临床高风险（需要化疗）（n = 20,488）

临床中度风险（化疗的可疑适应症）（n = 4,309）

临床低风险（无需化疗）（n = 15,266）

a 所有有淋巴结转移（≥N1a），<70 岁的

患者 b 患者 <70 岁，无淋巴结转移（N0 或 N1mi）和不良预后因素：

i II 级肿瘤 >2 cm

ii III 级肿瘤>1 cm iii Her2+ 肿瘤 (>0.5 cm)

iv <35 岁，无论其他肿瘤特征如何（I 级肿瘤 <1 cm 除外）

a 患者 <70 岁，无淋巴结转移 (N0)，I 级肿瘤，肿瘤大小 >2 cm

b 患者 <70 岁，无淋巴结转移 (N0)，II 级肿瘤，肿瘤大小 1 –2 cm

c 患者年龄小于 70 岁，淋巴结转移 (N1mi)，I 级或 II 级，肿瘤大小不超过 2 cm

a 所有不符合上述标准的患者：

i ≥35 岁，N0，I 级，肿瘤大小 <2 cm

ii ≥35 岁，N0，II 或 III 级，肿瘤大小 <1 cm

iii Her2+肿瘤，肿瘤大小<0.5 cm，无其他不利特征

iv ≥70 岁的患者

评估了与临床风险概况相关的 21-RS 部署以及对各个临床风险类别的测试结果的遵守情况。低、中和高21基因检测测试结果分别基于原始21基因检测截止值 < 18、18-30 或 ≥31。不一致被定义为临床风险估计和基因组测试结果之间的不一致（即高临床风险和低基因组风险或低临床风险和高基因组风险）。对测试结果的依从性被定义为根据 21-RS 测试结果（即分别对基因组高风险或基因组低风险的患者进行 CT 管理或省略）对患者进行治疗。对于具有基因组中等风险和临床低或中等风险的患者，CT的遗漏被视为与检查结果相符的治疗。此外，在临床高危患者中，CT 的施用被认为与中等21基因检测患者的检测结果一致。

此外，根据接受或未接受化疗 (CT)与21基因检测部署相关的患者的比例，在具有发生转移的中等临床风险的患者组中评估了二十一基因检测的临床影响。

统计分析

创建了一个流程图，以可视化使用21基因检测在临床和基因组风险估计之间的不一致以及对辅助化疗 (CT)使用中反映的测试结果的依从性方面的影响。为了分析21基因检测使用随时间的趋势，实际接受 21-RS 的合格患者的百分比与乳腺癌诊断年份相对应。进行了χ 2检验，p< 0.05 的值被认为具有统计学意义。结果以实际数字和百分比表示。计算 Cohen 的 kappa 系数 (k) 以确定临床风险确定和21基因检测测试结果之间的一致性。按照临床风险类别计算对21基因检测评分的依从性，除以分配到低风险 21-RS 结果但未接受 CT 的患者人数加上分配到高风险21基因检测结果但未接受 CT 的患者人数。确实按照分配给21基因检测低风险或高风险测试结果的患者总数接受了 CT。所有分析均使用 STATA © 14.1 版进行。

二十一基因检测降低乳腺癌复发结果

在研究期间，总共确定了 40,887 名接受手术治疗的原发性非转移性乳腺癌患者：50.1% 被归类为具有高临床风险，37.3% 被归类为低临床风险，其余 4,309 名患者具有中等风险发展转移。3,921 名患者使用了 GEP：大多数患者使用 70-GS，254 名患者使用 21-RS，即 6.5% 的患者接受了 GEP。2014 年、2015 年和 2016 年分别有 0.58、1.24和 0.73% 的研究人群 ( n = 29,935) 部署了 21-RS。与临床风险概况和二十一基因检测部署相关的患者和肿瘤特征见表

表2和图1。总体而言，21-RS 测试结果与 21.2% ( n = 53) 患者的临床风险确定一致，这反映了较差的一致性（Cohen's kappa：-0.01，95% CI -0.07 至 0.05）（表3）。

图1：根据临床风险、GEP（21 基因复发评分）结果和接受化疗分组的患者数量。GEP，基因表达谱

表 2：与临床风险概况和21基因检测部署相关的患者和肿瘤特征 ( n = 29,935)

	临床低风险					临床中间风险					临床高危
	使用21-RS ( n = 23)		不使用21—RS( n = 17,075)		p值	使用21-RS ( n = 137)		不使用 21-RS ( n = 2,369)		p值	使用21-RS ( n = 90)		不使用21-RS( n = 9,644)		p值
	n	%	n	%		n	%	n	%		n	%	n	%
每年发生率
2014	6	26.1	5,709	33.4		34	24.8	762	32.2		19	21.1	3,831	39.7
2015	10	43.5	5,700	33.4		75	54.7	784	33.1		38	42.2	3,208	33.3
2016 年	7	30.4	5,666	33.2	0.57	28	20.4	823	34.7	<0.05	33	36.7	2,605	27.0	<0.05

年龄
<35 岁	0	0.0	11	0.1		0	0.0	2	0.1		2	2.2	317	3.3
035–50 岁	2	8.7	1,000	5.9		27	19.7	353	14.9		23	25.6	2,328	24.1
050–70 年	13	56.5	6,532	38.3		110	80.3	2,014	85.0		65	72.2	6,999	72.6
>70 年	8	34.8	9,532	55.8	0.25	0	0.0	0	0.0	0.30	0	0.0	0	0.0	0.825

尺寸
000–10 毫米	5	21.7	7,238	42.4		0	0.0	0	0.0		6	6.7	726	7.5
011–20 毫米	14	60.9	6,011	35.2		125	91.2	2,110	89.1		32	35.6	3,899	40.4
021–30 毫米	3	13.0	2,157	12.6		10	7.3	172	7.3		42	46.7	3,101	32.2
>30 毫米	1	4.3	1,567	9.2		2	1.5	61	2.6		10	11.1	1,743	18.1
未知	0	0.0	102	0.6	0.12	0	0.0	26	1.1	0.53	0	0.0	175	1.8	<0.05

雌激素受体阴性
阴性	1	4.3	1,729	10.1		0	0.0	0	0.0		2	2.2	2,304	23.9
阳性	22	95.7	15,255	89.3		137	100.0	2,369	100.0		88	97.8	7,292	75.6
未知	0	0.0	91	0.5	0.61	0	0.0	0	0.0	NA	0	0.0	48	0.5	<0.05

孕激素受体
阴性	6	26.1	4,350	25.5		20	14.6	368	15.5		18	20.0	3,697	38.3
阳性	17	73.9	12,631	74.0		117	85.4	2,001	84.5		72	80.0	5,892	61.1
未知	0	0.0	94	0.6	0.94	0	0.0	0	0.0	0.77	0	0.0	55	0.6	<0.05

Her2 Neu
阴性	20	87.0	15,352	89.9		137	100.0	2,369	100.0		88	97.8	7,262	75.3
阳性	2	8.7	967	5.7		0	0.0	0	0.0		2	2.2	2,293	23.8
未知	1	4.3	756	4.4	0.82	0	0.0	0	0.0	NA	0	0.0	89	0.9	<0.05

分级
1	11	47.8	7,122	41.7		12	8.8	260	11.0		11	12.2	829	8.6
2	8	34.8	6,894	40.4		125	91.2	2,109	89.0		56	62.2	4,158	43.1
3	4	17.4	2,763	16.2		0	0.0	0	0.0		23	25.6	4,524	46.9
未知	0	0.0	296	1.7	0.85	0	0.0	0	0.0	0.42	0	0.0	133	1.4	<0.05

多焦点
不	20	87.0	15,170	88.8		115	83.9	1,988	83.9		77	85.6	7,792	80.8
是的	3	13.0	1,875	11.0		22	16.1	378	16.0		13	14.4	1,807	18.7
未知	0	0.0	30	0.2	0.93	0	0.0	3	0.1	0.92	0	0.0	45	0.5	<0.05

21-RS，21-基因复发评分；na，不适用。

表3:21-RS 结果的临床风险概况

	临床风险概况
	低的	中间的	高的	未知	全部的
21-RS 低风险	15 (9.2)	101 (62.0)	46 (28.2)	1 (0.6)	163 (100.0)
21-RS 中等风险	4 (8.2)	18 (36.7)	24 (49.0)	3 (6.1)	49 (100.0)
21-RS 高风险	4 (9.5)	18 (42.9)	20 (47.6)	0 (0.0)	42 (100.0)

值为n (%)。Pearson χ 2 (6) = 20.3918，Pr = 0.002，k < 0（临床未知风险类别被排除在 kappa 系数测定之外）。21-RS，21-基因复发评分。

在临床中度风险组患者中使用 21-RS

在临床中度风险类别中，指南描述的 GEP 患者组中，21-RS 将 73.7%、13.1% 和 13.1% 的患者分配到基因组低风险、中风险和高风险类别，分别（图1）。考虑到基因组中等风险患者的CT遗漏与检测结果一致，该类患者对21-RS检测结果的总体依从率为95.6%。在指南指导区域之外，与分配到基因组高风险组的患者（88.9% 的患者）相比，分配到基因组低风险组（98.0% 未接受 CT）的患者对21基因检测的依从性更高收到CT）。20 名临床中危患者 (14.6%) 在使用 GEP 时接受了 CT，相比之下，无论是否使用 GEP，在中危类别中接受化疗 (CT)的所有患者中，这一比例为 21.2%。在分配到基因组中危类别的患者中，11.1%（n = 2）接受了辅助 CT（图 1）。

在临床低风险和高风险患者中使用 21-RS

在接受 21-RS 的 23 名临床低风险患者中，17.4% 的患者被分配到高21基因检测检测结果（图 1）。这些患者对21基因检测的总体依从率为 91.3%，考虑到 4 名被分配到基因组中危类别且未接受辅助化疗 (CT)治疗的患者与其余结果一致。使用二十一基因检测的 23 名临床低风险患者中有 4 人接受了 CT（17.4%），而临床低风险类别的所有患者中，有 3.7% 的患者接受了 CT，无论是否使用 GEP。

在归类为临床高风险的 90 名患者中，21-RS 将 51.1% 的患者归入基因组低风险类别（图 1）。

总体而言，81.1% 的临床高危患者的 CT 管理与基因组风险一致，考虑到对基因组中等风险患者进行化疗 (CT)管理与检测结果一致。这些患者中有 29 人接受了 CT（32.2%），而无论使用 GEP 的情况下接受化疗 (CT)的所有高危患者中的这一比例为 52.2%。

二十一基因检测降低乳腺癌复发研究结分析及业内共识

在这项研究中，乳腺癌复发风险基因检测优化普及行动团队旨在深入了解21基因检测测试在 2013 年引入荷兰临床实践后在荷兰早期乳腺癌患者中的使用和影响。该测试部署在有限数量的患者中，包括< 研究期间使用的 GEP 的 10% 。大约一半的测试在预期指示区域之外使用。21-RS 测试在 21.2% 的所有患者中符合临床风险确定，无论针对适应症区域的部署和临床风险高低，超过 90% 的患者都坚持了测试结果风险。在预期指示区域内，15% 的人在部署21基因检测时接受了 CT。

虽然荷兰指南建议在 ER+ 乳腺癌患者中选择性使用 GEP，但这些患者对辅助 CT 的适应症存在争议，但乳腺癌复发风险基因检测优化普及行动团队观察到在指南指导区域内外均使用 21-RS 测试：21 名患者中的一半-RS 测试 (53.9%) 应用于根据当前荷兰指南基于对化疗 (CT)益处的怀疑而被认为是基因表达谱分析候选者的患者。这一观察结果与之前对 70-GS 的研究一致，在该研究中观察到在指南指导区域之外也经常使用 70-GS 。

在临床中危患者组中，对21基因检测的依从性很高（95%）。在之前的一项研究中，重点关注 70-GS，观察到对基因组测试结果的依从率较低，介于 83% 和 89% 之间。乳腺癌复发风险基因检测优化普及行动团队观察到，在中等基因组风险的情况下，患者被视为具有临床低风险，导致化疗 (CT)的遗漏。在这些临床中危患者中，85% 的低危和中危导致 CT 遗漏。相比之下，在相同比例的患者中使用 70-GS 后未接受化疗 (CT)的比例为 66% 。再一次，随着时间的推移，观察到了更严格地使用 CT 的独立趋势，因为在 2011 年至 2013 年间进行的后一项研究中，45% 的临床中危患者在不使用 GEP 的情况下接受了 CT，而 21% ％在目前的研究中。本研究证实，基因组测试结果导致化疗 (CT)的实施率降低，这一发现也得到了一项研究的支持，在该研究中，当基因组测试表明复发风险较低时，患者报告更不愿意接受化疗 (CT)。

当21基因检测部署在适应症区域外时，临床低风险和临床高风险患者组中的大多数患者都按照基因组风险进行治疗。在 GEP 结果不一致的临床高风险组中，对 21-RS 测试结果的依从性高于临床低风险患者，这与之前使用 70-GS 的基于人群的研究一致。在临床高危患者中，当应用21基因检测时，这导致 CT 绝对减少 20%，这一观察结果支持其他研究的观察结果，即 GEP 主要用于在临床高危患者中作出不予 CT 的经证实决定。 -风险患者。这部分解释了为什么临床低风险患者中的高基因组风险经常被忽视，并且在这样做时，临床医生和患者可能会受到 EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT 试验的最新结果的支持。临床低风险患者无论其基因组风险和化疗 (CT)管理如何，都具有出色的结果。在最近进行的 TAILORx 试验中，在 HR+、HER2–、腋窝淋巴结阴性乳腺癌患者中观察到单独内分泌治疗与化学内分泌治疗相比在侵袭性无病生存方面的非劣效性，中间21基因检测测试结果。由于这些患者大多（约 75%）被认为是临床低风险患者，因此在基因组中度风险和临床低风险患者中省略 CT 与当前研究的结果一致。

在目前的研究中，乳腺癌复发风险基因检测优化普及行动团队认为 CT 的遗漏与二十一基因检测测试结果中等和临床低风险或中等风险的患者的测试结果一致。这是假设的，因为临床风险估计和21基因检测测试结果都无法估计化疗 (CT)在这些患者中的潜在益处。因此，在这些患者中省略CT似乎是适当的，被认为与检查结果一致。另一方面，CT的给药被认为与临床高危患者中21-RS中度患者的检测结果一致。这是假设的，因为尽管21基因检测测试结果居中（并且 21-RS 的使用存在争议），临床风险评估已经指定这些患者具有高转移风险，。

尽管这项研究为荷兰临床实践中21基因检测的使用和临床意义提供了有价值的见解，但重要的是要记住，由于本研究的回顾性观察性质，在这种低数量的选择偏倚患者可能会通过适应症引入混淆。排除接受 70-GS 的患者可能会导致选择偏倚，因为这可能导致排除特定患者组并阻止这些患者接受21基因检测评分。

需要注意的是，修订后的荷兰指南（2018 年）推荐了不同的分类模型来评估个体乳腺癌患者转移的可能性。使用基于更新和新引入的临床风险计算器的风险计算可能会将分类更改为 3 个临床风险组，然后是 GEP 使用的建议。

本研究基于人群的特征使乳腺癌复发风险基因检测优化普及行动团队能够概述荷兰所有医院中 21-RS 的使用情况。与 70-GS 相比，21-RS 在荷兰医疗保健环境中的应用并不多，因此研究人群很少。然而，本研究设计详细分析了21基因检测的使用和 CT 管理与荷兰早期乳腺癌患者发生转移的临床风险之间的关系。尽管患者人数很少，但这项研究可以支持进一步实施21基因检测和实施未来开发的创新。

二十一基因检测降低乳腺癌复发临床应用共识结论

在荷兰，21-RS 测试适用于指南指导区域的内部和外部。在所有临床风险类别中，大多数患者被分配到基因组低风险和中等风险类别，并且对二十一基因检测的依从性很高。如果基因组和临床风险之间存在不一致，则按照21基因检测的结果对患者进行治疗，并且在临床中高风险患者中使用21基因检测后，观察到 CT 给药的临床相关减少。

Use and Impact of the 21-Gene Recurrence Score in Relation to the Clinical Risk of Developing Metastases in Early Breast Cancer Patients in the Netherlands.

Schreuder K, Kuijer A, Bentum S, van Dalen T, Siesling S.

Public Health Genomics. 2018;21(1-2):85-92. doi: 10.1159/000495742. Epub 2019 Jan 16.

PMID: 30650410

(责任编辑：佳学基因)

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