【佳学基因检测】系统性肥大细胞增多症与使用伊马替尼所需要的基因检测结果

系统性肥大细胞增多症基因检测导读：

肥大细胞增多症是一种罕见的异质性疾病，其特征是骨髓 (BM)、皮肤、胃肠道、肝脏、脾脏和淋巴结等不同器官和组织中克隆性肥大细胞 (MC) 的扩增。 根据世界卫生组织 (WHO) 2008 年分类，肥大细胞增多症被细分为几类，包括皮肤肥大细胞增多症 (CM) 和系统性肥大细胞增多症 (SM)。 系统性肥大细胞增多症 (SM)进一步细分为惰性系统性肥大细胞增多症 (ISM)、侵袭性系统性肥大细胞增多症(ASM)、与克隆性血液学非 MC 病相关的系统性肥大细胞增多症 (SM-AHNMD)、MC 白血病 (MCL)、MC 肉瘤和 ISM 的临时亚变体，称为阴燃型系统性肥大细胞增多症 (SSM)。 大多数系统性肥大细胞增多症 (SM)患者 (~94%) 表现出形态学异常的 CD25+ BM MCs ，携带 KIT 突变，其中 KIT D816V 是最常见的（~90% 的系统性肥大细胞增多症 (SM) 病例）. 后来的突变涉及 KIT 的酪氨酸激酶 (TK) 2 结构域，并导致 KIT 受体的组成型配体非依赖性激活 。 其他涉及外显子 17 或 KIT 其他外显子（例如外显子 8、9、10 和 11）或野生型 KIT 受体的突变可在一小部分系统性肥大细胞增多症 (SM)患者（分别为 ~3% 和 ~6%）中检测到 ) 。 值得注意的是，这些 D816V 阴性患者中有许多对应于分化良好的系统性肥大细胞增多症 (SM) (WDSM)，这是最近描述的一种罕见的系统性肥大细胞增多症 (SM)亚变体，由皮肤受累定义，与 BM 中成熟出现的 CD25-/低 MC 的克隆扩增相关，对于哪些具体的诊断标准已被提出并在新的 WHO 2016 分类中采用。 值得注意的是，尽管他们系统地表现出系统性 MC 疾病的特征，例如 BM MC 聚集、BM MC 上的异常 CD30 表达、突变涉及 KIT 的任何区域和/或基于 X 染色体失活的 HUMARA 模式的克隆性质。

在过去十年中，TK 抑制剂 (TKI) 靶向治疗（例如甲磺酸伊马替尼）已成为多种 TK 驱动疾病的一线治疗方法，例如慢性粒细胞白血病（CML）、胃肠道间质瘤（GIST）和慢性嗜酸性粒细胞白血病 (CEL)/嗜酸性粒细胞增多综合征 (HES)。 在这些疾病中获得的显着临床反应导致探索 TKI 在肥大细胞增多症中的潜在用途。 来自单一病例报告和接受伊马替尼治疗的肥大细胞增多症患者的小系列数据促使美国食品和药物管理局 (FDA) 于 2006 年批准将其用于缺乏基因检测D816V KIT 突变或 KIT 突变状态未知的 ASM 成人患者。 从那时起，关于 D816V基因检测阴性患者对伊马替尼无反应的报告数量显着增加，而 D816V基因检测阴性患者中的反应病例既包括 ASM 病例，也包括非晚期肥大细胞增多症患者。

在这里，佳学基因分享了一项研究者发起的临床试验的结果，该试验评估了伊马替尼靶向治疗在 10 名系统性肥大细胞增多症 (SM)，9 名 WDSM 患者（包括 3 名 CM、3 名 ISM 和 3 名 MCL）和一名从453 名诊断为系统性肥大细胞增多症 (SM)的连续患者中选出的在外显子17中缺乏突变的SM-AHNMD 患者中的疗效 。由于这些缺乏外显子 17 KIT 突变的 SM 病例很少见（≤ 4%），还提供了对文献中报道的使用伊马替尼治疗的肥大细胞增多症病例的严格审查，以更好地根据的KIT 突变状态估计对伊马替尼的反应率，。
 

系统性肥大细胞增多症与使用伊马替尼所需要的基因检测结果

目前，系统性肥大细胞增多症仍然是不治之症。 系统性肥大细胞增多症患者通常使用旨在改善和/或预防与 MC 介质释放相关的症状的药物，以及晚期病例的细胞减灭治疗（例如 ASM、MCL 和 SM-AHNMD）。 干扰素-α 和克拉屈滨是最常用于降低晚期系统性肥大细胞增多症患者 MC 肿瘤负荷的细胞毒性药物； 不幸的是，客观反应仅发生在 20-30% 的病例中，这些通常包括短暂的 PR。

在过去十年中，TKI 靶向治疗（例如甲磺酸伊马替尼）已成为肥大细胞增多症患者子集的一种新的有前途的治疗方法。 对 MC 系和人类 BM MC 的体外研究表明，伊马替尼抑制 KIT 的磷酸化和基因检测具有野生型 KIT 或位于 KIT 激活环（例如外显子 17）外的突变（例如 V560G、F522C、K509I 或 p.419del 突变； 相反，D816V KIT基因检测突变赋予对药物的组成型抗性。 这些临床前发现与早期报告密切相关，显示 18/26 名患者 (69%) 对伊马替尼有反应，这些患者通过基因检测缺乏或未经基因检测筛查 D816V KIT 突变，而 1/4 D816V 阳性病例 (25%) 。 这些观察结果导致 FDA 批准伊马替尼用于没有 D816V KIT 突变或 KIT 突变状态未知的成年 ASM 患者； 然而，应该指出的是，在 FDA 先前评估的 18 例响应病例中，有 10 例为阴性或未检测 D816V KIT 突变，显示 FIP1L1/PDGFRα 融合基因（n = 8）或近膜 KIT 突变（n = 2)，这可能导致高估了基因检测 D816V KIT 突变本身的缺失对该系列患者对伊马替尼反应的影响。

迄今为止，已报告 121 名肥大细胞增多症患者，加上此处研究的 10 名患者，共计 131 例接受了伊马替尼治疗； 从这一基因检测应用研究里，可以公开获得 128/131 名患者对治疗数据的反应。 基因检测无 D816V KIT 突变或未知 KIT 突变状态的患者与基因检测D816V KIT 突变阳性患者相比，伊马替尼的总体报告反应率分别为 57% 和 46%。 然而，在不同的报告中使用了高度异质的响应标准，例如 虽然在一些报告中，对伊马替尼的反应定义为 BM MC 浸润程度显着降低，但在其他系列中，只要患者在治疗后表现出与 MC 介质释放相关的症状改善，就被归类为反应者。 这种差异性至少部分是由于在 2007 年制定第一个提案之前缺乏一致的肥大细胞增多症治疗反应标准。 最近，国际工作组 - 骨髓增生性肿瘤研究和治疗 (IWG-MRT) 和欧洲肥大细胞增多症能力网络 (ECNM) 重新定义了晚期肥大细胞增多症的具体反应标准； 反过来，对于患有非侵袭性（例如 CM 和 ISM）形式的肥大细胞增多症的患者，仍然缺乏关于 MC 肿瘤负荷的反应标准。 在这里描述的试验中，使用同质和明确定义的反应标准来评估 BM MC 负担的减少和与 MC 激活相关的症状的改善，如上文详细描述的。 此外，对高度纯化的 BM MCs 中 KIT 外显子 17 以外的外显子进行测序，可以可靠地区分这三名具有涉及 KIT 外显子 9（例如 K509I）的 KIT 突变病例和七名野生型KIT患者。

总的来说，我们的一半病例显示对伊马替尼有反应，这包括根据最近的 ECNM 共识标准在除一个病例外的所有病例中的 CR。 有趣的是，除了一名患有 SM-CEL 的患者外，CR 仅限于显示 KIT 外显子 9 (K509I) 突变的 WDSM 患者，而所有无反应病例都有野生型 KIT。 迄今为止，已有 7 名成年 SM 患者在 KIT 的外显子 17（外显子 9 和 10）以外的外显子上显示出突变，据报道他们接受了伊马替尼治疗。 5 名患者具有 K509I KIT 突变（3 名 ISM、1 名 ASM 和 1 名 MCL）、1 名 ASM 患者具有 F522C KIT 突变，1 名 MCL 患者在外显子 9 携带 p.A502-Y503dup 。 一名携带 K509I 突变的 ISM 患者患有对伊马替尼没有反应的伴随 GIST，并且在该病例中未评估/报告 ISM 的反应。 有趣的是，SM 和 GIST 也同时存在于我们的 3 个具有 K509I 突变的家族性病例中； 在这 3 例中，SM 显示 CR，但 GIST 对伊马替尼无反应。 在先前报告的另外 6 名具有外显子 9 或 10 KIT 突变的患者中，报告了肥大细胞增多症的 CR 或接近 CR。 值得注意的是，之前报告的所有 6 名有反应的患者，以及我们系列中获得 CR 的三名 K509I+ 患者，都被诊断出患有 WDSM 或具有高度提示此类 SM 变体的特征（例如儿童期发病、女性、家族聚集和成年） -出现，圆形 CD25- BM MCs），支持涉及 KIT 基因的细胞外膜和跨膜结构域的突变与 WDSM 的密切关联。 同样，在 3 名患有 CM 的儿童和 1 名患有 MC 肉瘤的成年患者中也报告了对伊马替尼的客观反应，显示 KIT 外显子 8 中的密码子 419 (p.419del) 缺失，该区域位于该基因的细胞外结构域内。 总而言之，这些发现表明，涉及 KIT 细胞外和跨膜结构域（外显子 8 至 10）的突变的存在与肥大细胞增多症中对伊马替尼的反应密切相关。

相比之下，我们的结果还表明，具有野生型 KIT 的 SM 患者对伊马替尼的反应有限，只有 1/6 的病例达到 PR。 总体而言，已有 46 名缺乏 D816V KIT 突变和其他细胞外膜/跨膜 KIT 突变的肥大细胞增多症患者接受了伊马替尼治疗并进一步评估了治疗反应，总反应率为 80%（37/46 例）。 然而，几乎三分之一的此类反应病例对应于与 HES/CEL（n = 11/37） 或慢性嗜碱性白血病（n = 1/37）相关的 SM 患者 [ 68]携带PDGFRα/PDGFRβ重排； 反过来，另外 10/37 名患者仅表现出 MC 介质释放相关症状和/或皮肤损伤的改善 在其余 15 例中，5 例符合 CR 标准和 10 人报告有 PR。 应该注意的是，与在所有报告中定义为所有肥大细胞增多症相关体征和症状消失以及 sT 水平降至 < 20 μg/L 的 CR 不同，用于确定 PR 的标准更加异质，显着降低 BM MC 浸润仅在 4/10 PR 患者中被记录。 总之，这些观察结果表明，应用本研究中使用的更严格的反应标准，先前报告的 D816V 阴性患者对伊马替尼治疗的反应可能较低。 事实上，当仅考虑那些在治疗后显示出显着 MC 细胞减少（例如 ≥ 50%）的患者，并且排除具有 PDGFR 重排的患者时，伊马替尼的总体反应率降至 25%，这与在 我们针对该患者亚组的临床试验。 对于明显携带野生型 KIT 的患者这种低“真实”反应率的一个潜在解释可能是使用不适当的方法（例如 Sanger 测序）检测 D816V KIT 突变，特别是在 MC 负荷低的情况下。

反过来，迄今为止只有 5/34 (15%) 未接受 KIT 突变筛查的成年肥大细胞增多症患者被报告对伊马替尼有反应。 其中两名患者仅出现短暂的症状改善，一名患有与 HES 相关的 CM，并且实际上显示 HES 的 CR 伴有持续的（皮肤）肥大细胞增多症病变，一名伴有嗜酸性粒细胞增多和 PDGFRβ 基因重排的 ASM 患者实现了 CR ，其余患者显示 PR，包括治疗后 BM MC 计数减少 50% 。 遵循与上述 D816V 阴性患者相同的考虑因素，KIT 突变状态未知且无伊马替尼敏感突变涉及其他基因（例如 PDGFR ) 将减少到仅 3%（1/34 个案例）。 因此，在未筛查 KIT 突变的患者中，估计对伊马替尼缺乏反应的概率为 97%，这与 SM 中外显子 17 KIT 突变的预期频率 (~94%) 相关，当高度敏感且稳健时 使用基于 PCR 的方法。

尽管在 13/28 (46%) 外显子 17 KIT 突变患者中也报告了对伊马替尼的反应，但大多数此类反应纯粹是症状性的，显着减少（例如 ≥ 50%） ) 治疗后 BM MC 浸润仅记录在 3 例 (11%) 中。 值得注意的是，在所有此类病例中，唯一显示 CR 的患者出现了相关的伊马替尼敏感 BCR/ABL 阳性 CML。

总之，血液肿瘤基因检测的观察结果与文献中的先前数据表明，伊马替尼在减少缺乏 D816V KIT 突变的 SM 患者 MC 肿瘤负荷方面的疗效依赖于伊马替尼敏感遗传缺陷的存在，例如细胞外膜/跨膜 KIT 突变或 PDGFR 基因重排，而不是 KIT D816V 突变本身的缺失。 因此，在仅筛查 KIT 基因外显子 17 突变的真正 D816V 阴性患者中报告的少数反应很可能与已知（未探索的）伊马替尼敏感 KIT 和/或 PDGFR 突变的存在有关 , 或在 KIT 以外的基因中仍未发现伊马替尼敏感突变。 重要的是，由于在 ISM、SSM、MCL和 SM-AHNMD，只要检测到伊马替尼敏感的分子改变，伊马替尼治疗不应仅限于 ASM 患者似乎是合理的。

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