【佳学基因检测】基因检测 MPNST 的重要驱动因子RABL6A ，通过负向调节 RB1 通路增强肿瘤细胞对 CDK4/6靶向药物的敏感性

基因变异引起的癌症原理

学习肿瘤基因检测全面性的标准与实施方案记录《Clin Cancer Res》在. 2020 Jun 15;26(12):2997-3011.发表了一篇题目为《基因检测 MPNST 的重要驱动因子RABL6A ，通过负向调节 RB1 通路增强肿瘤细胞对 CDK4/6靶向药物的敏感性》肿瘤靶向药物治疗基因检测临床研究文章。该研究由Jordan L Kohlmeyer  , Courtney A Kaemmer , Casey Pulliam , Chandra K Maharjan , Allison Moreno Samayoa , Heather J Major , Kendall E Cornick , Vickie Knepper-Adrian , Rajesh Khanna , Jessica C Sieren , Mariah R Leidinger , David K Meyerholz , K D Zamba , Jill M Weimer , Rebecca D Dodd  , Benjamin W Darbro , Munir R Tanas , Dawn E Quelle   等完成。促进了恶性外周神经鞘瘤的致病基因鉴定和转移风险评估的精确性，使得神经科也可以采用美国制裁的技术进行精准诊断与个性化治疗。

肿瘤大数据临床研究内容关键词：

基因检测,MPNST,驱动因子,RABL6A,负向调节, RB1通路,靶向药物,敏感性，神经科

肿瘤靶向治疗基因检测临床应用结果

目的：恶性外周神经鞘瘤（MPNST）是一种致命的肉瘤，缺乏有效的治疗方法。在大多数 MPNST 中，视网膜母细胞瘤 (RB1) 肿瘤抑制因子会因细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 的过度激活而失效，通常是由于诸如 p27(Kip1) 等 CDK 抑制蛋白的丢失。 RABL6A 是 RB1 的抑制剂，其在 MPNSTs 中的作用尚不清楚。为了深入了解 MPNST 的发展并建立新的治疗方案，我们研究了 MPNST 中的 RABL6A-RB1 信号传导和基于 CDK 抑制剂的治疗。实验设计：我们通过 RNA 测序 (RNA-Seq) 和 IHC 检查了患者匹配的 MPNST 和前体病变。确定了在 MPNST 系和正常人雪旺细胞中沉默 RABL6A 和/或 p27 的分子和生物学效应。在 MPNST 细胞和原位肿瘤中测量了 CDK 抑制剂的肿瘤抑制作用。结果：与前体病变相比，RABL6A 在人类 MPNST 中显着上调，与 p27 水平呈负相关。沉默 RABL6A 导致 MPNST 细胞死亡和 G1 期停滞，这与 p27 上调、CDK 下调和 RB1 激活同时发生。 RABL6A 缺失的生长抑制作用及其对 RB1 的调节在很大程度上通过 p27 耗竭得以挽救。重要的是，使用 CDK4/6 抑制剂 (palbociclib) 重新激活 RB1 在体外以 RABL6A 依赖性方式杀死 MPNST 细胞并抑制体内 MPNST 生长。靶向多种 RB1 激酶（CDK4/6、CDK2）的低剂量药物组合具有增强的抗肿瘤活性，与潜在的 MPNST 细胞再分化相关。结论：RABL6A 是 MPNST 发病机制的新驱动因素，部分通过 p27-RB1 失活起作用。我们的结果表明 RB1 靶向治疗与多途径药物可能有效治疗 MPNST。

肿瘤发生与复发转移国际数据库描述：

Purpose: Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) are deadly sarcomas that lack effective therapies. In most MPNSTs, the retinoblastoma (RB1) tumor suppressor is disabled by hyperactivation of cyclin-dependent kinases (CDK), commonly through loss of CDK-inhibitory proteins such as p27(Kip1). RABL6A is an inhibitor of RB1 whose role in MPNSTs is unknown. To gain insight into MPNST development and establish new treatment options, we investigated RABL6A-RB1 signaling and CDK inhibitor-based therapy in MPNSTs.Experimental design: We examined patient-matched MPNSTs and precursor lesions by RNA sequencing (RNA-Seq) and IHC. Molecular and biological effects of silencing RABL6A and/or p27 in MPNST lines and normal human Schwann cells were determined. Tumor-suppressive effects of CDK inhibitors were measured in MPNST cells and orthotopic tumors.Results: RABL6A was dramatically upregulated in human MPNSTs compared with precursor lesions, which correlated inversely with p27 levels. Silencing RABL6A caused MPNST cell death and G1 arrest that coincided with p27 upregulation, CDK downregulation, and RB1 activation. The growth-suppressive effects of RABL6A loss, and its regulation of RB1, were largely rescued by p27 depletion. Importantly, reactivation of RB1 using a CDK4/6 inhibitor (palbociclib) killed MPNST cells in vitro in an RABL6A-dependent manner and suppressed MPNST growth in vivo. Low-dose combination of drugs targeting multiple RB1 kinases (CDK4/6, CDK2) had enhanced antitumorigenic activity associated with potential MPNST cell redifferentiation.Conclusions: RABL6A is a new driver of MPNST pathogenesis that acts in part through p27-RB1 inactivation. Our results suggest RB1 targeted therapy with multiple pathway drugs may effectively treat MPNSTs.

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