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【佳学基因】癫痫治疗的苯妥英钠药物基因检测

佳学基因癫痫治疗的苯妥英钠药物基因检测基项目发现了一个DNA序列差异,它可以使得苯胺英钠的使用剂量有10%的差异。

【佳学基因】癫痫治疗的苯妥英钠药物基因检测


用来治疗癫痫的苯妥英钠可以诱导特异性的代谢酶

常用的抗癫痫药物苯妥英钠治疗范围窄,清除率的个体差异大,部分原因是CYP2C9和CYP2C19编码变异。在使用CYP2C9*1/*1和CYP2C19*1/*2基因型接受苯妥英钠维持治疗的受试者中发现尿苯妥英钠代谢物(S)/(R)比率异常低后,基因解码发现CYP2C9调节多态性(rPMs)G-3089A和-2663delTG与CYP2C19*2存在连锁不平衡,导致这一现象的发生。这些调节性单核苷酸多态性使得癫痫患者苯妥英钠维持剂量有10%的变化,但与其他患者的华法林剂量要求或人类肝微粒体中苯妥英钠代谢物比率无关。调节性基因序列多态性影响苯妥英钠、孕烷X受体(PXR)和组成性雄甾烷受体(CAR)激活剂对CYP2C9的诱导。转染研究表明,野生型和变异等位基因具有相似的CYP2C9活性,但通过共转染PXR、CAR和Nrf2显著提高苯妥英钠诱导率,减少阴阳1转录因子抑制。苯妥英钠在CYP2C9野生型和变异单倍型的人肝细胞中对CYP2C9的诱导更大。因此,CYP2C9 RPM影响人类CYP2C9和苯妥英钠代谢的苯妥英钠依赖性诱导,其效应大小与CYP2C9*2和2C9*3相当。这些发现也可能与其他PXR、CAR和Nrf2激活剂的临床应用有关。
 

不同的代谢酶代谢苯妥英纳产生的代谢产物不一样

苯妥英钠的英文名称是Phenytoin,化学全称是5,5-diphenylhydantoin,简称PHT。PHT通过CYP2C9和CYP2C19代谢为(S)-和(R)-p-HPPH的混合物。这种代谢产物的映射选择性主要是由CYP2C9引起的,其优势产物是(S)-p-HPPH, 使得尿液中的(S)/(R)-p-HPPH比率为40:1。而CYP2C19形居两种映射产物的效率相同,在尿液中的(S)/(R)-p-HPPH的比例为1:1。

 


处于连锁不平衡的多个不同位点具有不同的控制活性

CYP2C9多态性与CYP2C19*2位点是连锁不平衡关系。为了鉴定与CYP2C19*2存在连锁不平衡的CYP2C9多态性位点,基因解码查阅并筛先了相关的数据库和文献,找到了至少八个CYP2C9多态性位点:两个内含子[内含子4(Ex4/Int4连接下游470 bp)和内含子8(Ex8/Int8连接下游147 bp)],在区域5中有6个(76kb、59kb、32kb、16kb和-3089G>A和-2663delTG)。这一单倍型被命名为CYP2C9*1B(Veenstra等人,2005年)。由于-3089GA和-2663delTG与CYP2C9的其他转录调节因子例如,CAR、组成型雄甾烷受体和PXR、孕烷X受体在-2898、-1839和-1818处的结合位点调节因子相近,可以被苯妥英钠激活,被选择研究对象。
 

癫痫患者CYP2C9启动子多态性与维持PHT剂量和稳态血清水平相关

通过CYP2C9*1B单倍型与CYP2C19*2的关联及其对尿(S)/(R)p-HPPH比率的矛盾影响,基因解码独立测试这些启动子多态性是否影响接受长期苯妥英纳治疗的癫痫患者的苯妥英钠剂量需求和稳态苯妥英纳的血清水平(n =173)。在校正CYP2C9*2和CYP2C9*3、性别和群体结构的影响后,佳学基因发现CYP2C9*1B单倍型与PHT剂量需求的显著降低相关。在线性模型中,CYP2C9*1B对苯妥英钠剂量的影响与CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型无关。CYP2C9*1B的作用大小与之前确定的CYP2C9*2和CYP2C9*3等位基因的作用大小相似,beta系数为42(即每携带一个次要等位基因的剂量需求量减少42毫克),显著提高了CYP2C9遗传标记的整体预测能力,从仅包含CYP2C9*2和CYP2C9*3的模型中的(调整后的)r2 =0.186到包含这些标记物和CYP2C9*1B的模型中的(调整后的)r2 =0.23,CYP2C9*1B使得苯妥英钠维持剂量有4.4%的绝对差异。CYP2C9*1B的独立效应如图2所示,在123名不携带CYP2C9*2或CYP2C9*3等位基因的患者中。

苯妥英钠基因检测

由于体重也是苯妥英钠剂量需求的一个强有力的独立影响因子,基因解码工作人员70名患者中重新评估了CYP2C9*1B对苯妥英钠维持剂量的影响。在这次评估中,在采用苯妥英纳进行治疗时,记录了患者的体重。校正总体重后,向线性模型中添加CYP2C9*1B将拟合度从(调整后的)r2 = 0.371提高到(调整后的)r2 = 0.471,基因序列的变化会导致苯妥英纳的剂量发生约10%的变化。基因解码进一步检查了78例患者的重叠子集,以确定CYP2C9*1B的作用是否反映在这些患者较高的苯胺英纳血清水平上。正如预期的那样,原始血清水平与CYP2C9*1B单倍型之间没有关系,因为对血清水平的潜在影响已经通过减少维持剂量得到纠正(数据未显示)。然而,基因解码观察到对血清水平与维持剂量的比率有显著影响;将CYP2C9*1B添加到包含CYP2C9*2、*3、性别和人口结构的模型中,可提高模型拟合度(不含CYP2C9*1B的模型中p = 0.072,而包含CYP2C9*1B的模型中p = 0.033)

不同基因型需要不同的苯妥英纳的剂量
 

哪些机构在做癫痫患者苯英钠药物的用药指导?

佳学基因采用基因解码技术研究了系列基因序列对不同基因癫痫患者药物效果、药物剂量及药物毒性的影响。并对外提供药物基因检测。检测和咨询请致电4001601189。

(责任编辑:佳学基因)
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