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【佳学基因】弱精症、弱精子症基因解码、基因检测

【佳学基因】弱精症、弱精子症基因解码、基因检测

【佳学基因】弱精症、弱精子症基因解码、基因检测

佳学基因导读:

弱精症及弱精子症是指不孕不育夫妇中的男性精子的活力不够。佳学基因对造成精子活力的多种因素进行基因解码。发现存在于精子鞭毛细胞膜上的蛋白质直接参与精子的活化。基因检测测试这些蛋白的编码基因的突变有利于明确造成男性不育症的原因,开展男性生育力人评估。并为男性生育不足的患者提供干预和治疗方案。

健康的成年男人,精子成熟之后在进入女性生殖道和接触卵子进行受精之前,会发生许多重要的生理过程,如精子的过度活化、向卵子的趋化、获能和顶体反应。基因解码表明,精子内钙离子浓度([Ca2+]i)的变化在这些生理过程起着重要的作用。精子中的钙离子主要有两种来源:(1)一些钙离子储存在精子头部的钙泵中,在精子的颈部与IP3受体处于同一位置,这个地方存在另一个核膜;(2)其他钙离子堆积在线粒体的中段结构中。精子的某些过程依赖于细胞膜上的钙离子通道。在睾丸有几种典型的电压门控钙通道,但大多数电压门控钙通道也作用于其他器官,如大脑和心脏。只有Catsper离子通道在精子中特异表达。在小鼠精子细胞中采用全细胞膜片钳技术,直接显示了蛋白质通道的电生理特性。Ca2+电流仅在Catsper通道中检测到。Catsper是一种精子特异性、钙离子通透性、pH敏感性和弱电压依赖性的离子通道,位于鞭毛主体的膜上,雄性小鼠体内存在一种不活跃的Catsper蛋白,导致不育。

Catsper通道被细胞内碱性pH激活。在生理条件下,该通道不仅允许Ca2+进入精子,而且在没有细胞外Ca2+的情况下,还允许单价阳离子(Na+,Cs+)或二价阳离子(Ba2+)进入精子。Catsper通道复合体包含四个α 亚单位(Catsper1–4)和至少三个辅助亚单位(Catsperβ (beta),Catsperγ (gamma)和卡特斯珀δ (三角洲)。第一个c参与形成通道的Catsper亚单位Catsper1在2001年发现,在精子运动中起着至关重要的作用。在寻找电压门控钙离子选择性通道序列同源性的过程中检测到Catsper1。以往的研究表明,在缺乏Catsper2的小鼠中没有Catsper1的表达,在缺乏Catsper1的小鼠中也没有Catsper2的表达。这些结果表明Catsper1的稳定表达需要Catsper2,反之亦然。然而,Catsper3和Catsper4蛋白在Catsper1缺失小鼠中表达,表明Catsper3和Catsper4的稳定表达不依赖于Catsper1和Catsper2的表达。与未选择的精子相比,经过游动选择的精子表达Catsper1的比例要高得多,这表明Catsper1在精子游动中也起着至关重要的作用。进一步的研究表明,Catsper缺陷的精子细胞在生理条件下不能活化。有趣的是,去极化在正常精子细胞中引起细胞内Ca2+([Ca2+]i)的增加,而在Catsper1缺陷精子中则没有。Catsper2-/-, Catsper3-/-; 和Catsper4-/-; 和Catsper1-/-; 的实验小鼠没有区别。精子也缺乏受精所需的活力。附睾精子全精子膜片钳显示Catsper电流在Catsper1-/-, Catsper2-/-, Catsper3-/- ,和Catsper4-/- 中缺失。

近年来,佳学基因研究了Catsper通道的激活剂和抑制剂。基因解码发现,环境中的重金属和内分泌干扰物镉(Cd)通过降低Catsper蛋白的表达而导致男性不育。Mannowetz N还进行了一项研究,发现硫酸孕烯醇酮是一种钙通道活化剂。Pristimerin和lupeol都是类固醇样分子,它们可以通过影响精子的过度活化而起到避孕作用。因此,Catsper离子通道被认为是治疗男性不育症和避孕的潜在靶点。然而,Catsper及其拮抗剂在这些功能中的作用却鲜有报道。本文就Ca2+信号在精子功能中的作用以及靶向Catsper通道药物的作用进行综述。
 

人精子钙通道组成蛋白的关键信息
基因名称 染色体坐标 外显子数量 氨基酸数量
Catsper1 11q13.1 12 780
Catsper2 15q15.3 14 530
Catsper3 5q31.1 8 344
Catsper4 1p36.11 11 472
Catsperβ 14q32.12 27 1116
Catsperγ 19q13.2 36 1159
Catsperδ 19p13.3 25 798

CATSPER蛋白与男性不育症

基因解码证明Catsper通道对人类生育力保持是必不可少的。在临床所送的样本中,两个近亲家庭的精液常规分析发现男性不育症患者。致病基因鉴定基因解码提示这两个患者都存在Catsper1基因异常。在另外一些诊断为弱精子症的患者中,佳学基因发现它们缺乏功能性的Catsper2基因。长期的男性不育症基因检测分析揭示所有四个Catsper亚单位(Catsper1–4)都是精子保持高度活力和男性生育能力的组成部分,但缺乏Catsper3或Catsper4并不会影响精子发生或精子的初始活力。此外,Catsper1抑制组具有进行性运动和孕酮诱导顶体反应的精子数量明显低于正常组。Catsper通道的正常表达与进行性运动和顶体反应有关,Catsper通道的异常表达可能是弱精子症的发病机制之一。具体来说,小鼠sNHE或Catsper2基因的破坏会导致男性不育,发现精子不动和不能活化,但没有其他明显的异常。所有这些结果都表明,Catsper1和Catsper2对人类或小鼠的正常雄性生育能力至关重要。有趣的是,Catsper3和catsper4在顶体反应和男性生育中起着重要的作用,这不仅发生在睾丸,也发生在其他组织中。另一方面,Catsper1和Catsper2仅在哺乳动物睾丸中检测到。总之,这些结果表明Catsper1和Catsper2是高度特化的鞭毛蛋白,在精子中比Catsper3和Catsper4更重要。还没有CatSperβ 或是CatSperγ 突变导致不孕的报道。然而,这些基因的突变会导致精子中钙电流异常和运动活化异常。而且,佳学基因还发现,CatSperδ 基因敲除小鼠丧失生育能力。
 

CATSPER蛋白与避孕方案的开发

Catsper通道是一种多模化学传感器,可能是避孕的靶点。根据基因解码方法学中的结构与功能分析法,Catsper1跨膜区和孔区具备开发避孕药物的潜力。用抗Catsper1-lgG孵育精子细胞后,精子进行性活动能力显著下降,表明Catsper1可能是免疫蛋白避孕的潜在靶点,抗体是研究精子离子通道功能的有用工具。科学家也评估了小鼠Catsper1跨膜区和孔区两个B细胞抗原决定簇的避孕能力。合成Catsper1跨膜区胞外部分和孔区的两个预测B细胞抗原决定簇以免疫雄性小鼠。在交配试验中观察到生育能力显著降低,没有明显的系统性疾病或异常交配行为,表明Catsper成员可能是有效和可行的免疫避孕靶点。Catsper1中的这两个结构区域在小鼠和人类之间具有高度的一致性,因此可能有效地调节人类的生育能力。基因解码分析方法揭示出研究Catsper通道为靶点的新型药,可以提供男性可逆性避孕的新方法。
 

Catsper通道作为个性化靶向药物特点

随着在基因解码过程中,动物或细胞模型的更先进的新兴方法的出现,可以进行更多的研究来测试作为Catsper激动剂或抑制剂的药物,以测试钙通道蛋白作为不孕症治疗和男性避孕靶点的潜在作用。而这些研究的进展可以为男性不育症基因检测后的个性化治疗提供药物和方案。也可以进一步研究个人生活环境中的哪些物质是中可以引起男性生殖力下降的。靶向Catsper通道的药物按其药理作用可分为三类。目前,很少有药物被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床治疗。这些药物大多处于实验室实验阶段,而其中很大一部分是植物提取物。

抗胆碱酯酶药物

在早期的研究中,对不育男性精液中的有机氯化合物进行了分析,结果表明,滴滴涕及其代谢物六氯环己烷(HCH)、P,P′-二氯二苯二氯乙烯(pp'-DDE)和pp'-DDD的浓度,在不孕男性精液中的含量高于生育男性。已经证明抗胆碱酯酶通过破坏前列腺影响男性生育能力。然而,另一项体外实验发现,P,P′-DDE是一种Catsper激动剂,可刺激Catsper通道开放,并导致Ca2+流入精子。也就是说,P,P′-DDE可以提高精子的生育力。因此,P,P,-DDE在精子生育中是一个有争议的化合物。

钙通道阻滞剂

HC-056456、NNC55-0396、硝苯地平、尼莫地平、奎宁、氯仿、茶碱、氯胺酮等均为钙通道阻滞剂。其中,HC-056456是一种新型的钙通道阻滞剂,据报道是一种选择性靶向Catsper通道的独特化合物。全细胞膜片钳记录显示,HC-056456处理的精子的Catsper电流低于未处理的精子,并且HC-056456可逆地阻止了获能精子运动活化的产生。这种作用类似于Catsper缺陷精子的发现,因此,HC-056456是一种很有前途的化合物,正在进一上不研究其作为男性避孕药的条件。硝苯地平和尼莫地平都是L型钙通道阻滞剂,两种化合物20mg/L均可诱发男性不育。硝苯地平还可以靶向Catsper通道,阻止Ca2+流入精子,从而改变精子膜中的胆甾酮含量,导致膜破裂。NNC55–0396和mibefradil是两种T型钙通道阻滞剂,它们是气味剂,在标准(生理)条件下抑制钙信号。NNC(10 mM)和Mib(30 mM)显著降低具有进行性运动和其他运动学参数的精子的百分比,但这些化合物不影响活跃精子的百分比。其他气味物质,如仙客来和向日葵,会激发Ca2+信号,这些化合物是从植物和细菌中提取的,可以作为有效的分子来治疗CatsPer相关的男性不育。此外,人精子Catsper离子通道的全细胞膜片钳记录显示奎尼丁可逆地阻断Catsper通道中的钙电流。另一方面,Clofilium可导致Catsper介导的钙电流的不可逆阻断。最近的一项研究表明,氯胺酮通过减少精子钙内流来抑制精子的总活力和进行性活力,从而影响人类精子的功能。基因检测后,如查没有发现导致男性不育症的基因,可以据此评估男性生活环境中的化合物,从而有针对性地改善生活环境。
 

基因检测发现Catsper弱精子症的针其他针对性疗法

一些药物的作用机制尚不清楚。例如,大黄素通过降低精子[Ca2+]i和酪氨酸磷酸化来抑制人类精子功能。此外,一些草本植物,如三棱精华(TS)和人参,通过调节Catsper基因的表达而不生活化精子。从TS和人参中提取纯化合物可以治疗少弱精子症。此外,苦参碱通过刺激Catsper通道显著抑制精子总活力、获能线速度和孕酮诱导的顶体反应,因此,苦参碱可能是治疗男性避孕的有效药物,而这些分子的进一步临床试验和系统评价是有必要的。

目前,以Catsper通道为靶点的药物仍处于临床前研究阶段。需要更深入地研究Catsper通道作为治疗的靶点。

与本文有关的科技文献:

The Catsper channel and its roles in male fertility: a systematic review

(责任编辑:佳学基因)
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