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【佳学基因检测】Silver-Russells综合征基因解码、基因检测

一．可以做Silver-Russells综合征基因检测吗？

Silver-Russells综合征基因检测是对英文疾病名称为SSilver-Russells Syndrome的疾病进行的质量不一、技术平台多样的基因检测的总称。该病由Silver医师及Russell医师最实报告，并因此而得名。患者在子宫内生长迟滞，同时具有身材矮小、脸小呈三角形、低位耳、第五手指弯曲等特征。该病的英文简称为RSS，又称为Silver-Russells综合征或Silver综合征。RSS是一种遗传性疾病，主要特征为身材矮小，且通常在身体二侧呈现左右不对称。经过基因解码，致病基因已经明确，可以进行基因检测。

二．什么样的人应当做Silver-Russells综合征基因检测

临床上，RSS主要表现为生长发育迟缓、特殊面部特征以及躯干四肢不对称等特点。此病有三个临床特征: .子宫内出现身材矮小、两侧骨骼不对称以及小指短且内弯。

生长迟缓源自出生前的子宫内生长迟滞( intrauterine growth retardation, IUGR )，出生后也是生长不良( failure to thrive )。典型RSS患者会身材矮小，出生时的体重会比平均值低2个标准偏差，出生后的体重及身高也会平均值低2个标准偏差。

因骨骼发育不对称，患者可能有头部、躯干与四肢骨骼的左右不对称。其中以四肢最明显。

患者有异常的脸部特征，脸小呈三角形使前额显得突出，或因小脸显得上半部的头比较大，下巴偏小。但头围都在正常范围内。

其他可能发现的状况：

在婴儿及幼儿时骨骼发展不成熟，前囱门较晚闭合、蓝巩膜、易出汗，尤其头与上半身；胃食道逆流。肌肉张力较低。男婴可能有隐睾。第二和第三足并指，脊椎异常，荐骨尾骨缺乏。皮肤会有咖啡牛奶斑。禁食过久易低血糖(尤其10个月大至两三岁间更明显)青春期会提早，患童可能有发展迟缓(包括运动及认知)及学习障碍，但智能正常。其他: 如先天性心脏病、泌尿系统异常(肾脏结构异常、后尿道瓣、尿道下裂。肿瘤(颅咽管瘤、精原细胞瘤、肝癌和Wilms瘤)。佳学基因解码平台推出了该病症状量化表，以供大家参考。如表1所示。

表1 患者临床症状量化统计

症状或表征	频率
蓝巩膜（Blue sclerae）	80-99%
萎靡不振（Cachexia）	80-99%
第5指弯曲（Clinodactyly of the 5th finger）	80-99%
嘴巴歪斜（Downturned corners of mouth）	80-99%
子宫内生长迟滞（Intrauterine growth retardation）	80-99%
三角型脸部轮廓（Triangular face）	80-99%
不对称性生长（Asymmetric growth）	80-99%
骨骼成熟延时（Delayed skeletal maturation）	30-79%
婴幼儿期生长缓慢（Failure to thrive in infancy）	30-79%
低血糖症（Hypoglycemia）	30-79%

三．佳学基因Silver-Russells综合征基因检测大数据分析

据佳学基因Silver-Russells综合征基因检测的大数据，Silver-Russells综合征的发病率为1-9/100000。

四．Silver-Russells综合征基因解码是如何指导基因检测的？

RSS呈零星分布，病因多样且尚未完全清晰。广为接受的看法是将 SRS 归类为印记障碍性疾病。

具体机制可能为位于7号染色体的母本生长抑制基因过度表达以及父本生长促基因低表达或失表达；但RSS具体的印记基因目前尚未明确。

最近RSS的分子机制研究热点主要集中于11p15ICR1。11p15ICR控制胎儿的生长，其中 ICR1控制H19及IGF2的表达，ICR1低甲基化可致IGF2低表达，从而可致宫内生长发育迟缓。

其他关于RSS发病原因的观点还包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及受精卵发育过程中的不对称卵裂等，但均缺乏明确证据支持。

致病原因并不单纯，病因学并不明了，基本上认为与遗传有关，但是致病基因并不清楚。在病因学上RSS有多种遗传模式，通常没有家族史，普遍上均是家族中的单一案例。估计有7-10%的RSS患者是因为第7对染色体母源单亲二体症(maternal uniparentaldisomy)，另有少于1%的RSS患者在染色体17q25处有重组现象。RSS的分子遗传机制仍未明朗，几个零星个案显示可能和位于第七对染色体上7p11.2– p12区域间一个GRB10 (human growth factorreceptor-bound protein 10)的基因有关。主要有下列三种遗传模式：

(1) 两个第七对染色体均来自于母亲，即所谓的母源单亲二体症(maternal uniparental disomy，简称UPD)，大约10%的案例属于这种遗传模式。但绝大多数均为偶发性，几乎所有案例均是家族中先进的个案。

若属于此种模式，则家族成员发生之机率如下：

(a) 个案之父母：父母双方均未患病。

(b)个案之兄弟姊妹：兄弟姊妹发病之机率与一般人无异。

(d) 其他之家族成员：发病之机率与一般人无异。

(2)体染色体显性遗传，但非常罕见。这种模式系成对染色体中二个基因任一个突变即会致病，若父母亲任何一人患病，则子代有二分之一的机会也会患病，二分之一的机会则可以生出正常的子代。

(3) 体染色体隐性遗传，也是非常罕见。这种模式系成对染色体中二个基因均突变才会致病，若父母亲任何一人带有此致病基因，则子代有二分之一的机会也会带有此突变基因，但不会患病，四分之一可以生出正常的小孩，四分之一的机会则会生出患病的子代。

除此之外的个案则是多重原因所造成。在询问家族史时必须包括父母及兄弟姊妹出生时的身高体重，若家族中均无其他人患病，则均属偶发性。[2]

五．Silver-Russells综合征基因检测如何指导后代及二胎生育

目前，较明确的两个分子机制包括7号染色体母源单亲二倍体（mUDP7）及11p15位点上H19基因的低甲基化。据报道，10%的病例检测出mUDP7，大约30%的病例检测出H19基因的低甲基化。

六．Silver-Russells综合征基因检测诊断及临床诊断

诊断原则上是基于临床特征为主：出生时体重比平均值低2个标准偏差；出生后生长的体重及身高比平均值低2个标准偏差；成比例的身材矮小，骨龄发展迟缓；头围正常，常有pseudohydrocephalus现象；典型的脸部特征如宽显的前额、小且三角形脸、下巴小窄；四肢长度不平衡；其他有助于诊断的特征，如第五手指弯斜、并指、咖啡牛奶斑、二手臂长度较身高短。其他检测并无特别的实验室检测方法可供诊断RSS，尤其是因为此疾病之病因学异质性高，可以进行下列之检查：细胞遗传学检查－有些RSS患者在染色体17q25处有重组的现象。放射线骨骼检查－要排除骨骼的发育不良而造成类似RSS现象，可由X光检查骨龄发展是否迟缓。分子遗传学检查－RSS的基因或相关基因至目前尚未知，单一亲源二体症的研究有助于建立第7对染色体母源单亲二体症的诊断，而大部份RSS患者对于他们的诊断并无可供检定的原因。由于RSS病例临床及其罕见，其诊断主要依靠临床表现、相应生化改变及基因检测。RSS的临床表现差异很大，其身体不对称及特殊面容等特征可随年龄增长而减轻，容易造成误诊漏诊。目前常见的诊断方法如表2所示。

表2 常用的实验室检查方法

检查方法	评判标准
Netchine诊断	主要标准：出生时体质量身长比同胎龄平均值低 2 个标准差及以上。
	次要标准：①生后生长迟缓，诊断时身高、体质量比平均值低2个标准差及以上。②三角型脸、头围正常相对巨脑。③在学龄前期前额突出。④四肢躯干有不对称。⑤其他: 手指弯斜、并指、咖啡牛奶斑、喂养困难等。
	须满足主要标准及任意3个次要标准。
H19 印迹基因甲基化分析	低甲基化状态。
7号染色体检测	呈单亲二倍体变异。

七．Silver-Russells综合征基因检测确诊后的治疗及预后

该病无特殊治疗，生长激素对身材矮小治疗有效，肢体不对称一般无需治疗，本病预后良好，寿命一般正常。

对于此病并无特殊治疗法，只能给予症状治疗。治疗主要系着重于身高及生长，仔细地观察及注意生长速率是很必需的。对于身高方面，可考虑给予生长激素治疗，但无法改善肢体长短不均的现象。儿童期给与生长激素仍不易达到正常身高，成人后看起来几近正常。

对于脚长不一可以用架治疗以预防问题发生。下肢长短脚情形若超过75px以上，则必须进行治疗，否则会导致代偿性的(即非原发性的)脊柱侧弯。初始的治疗可穿加高跟的鞋子，年纪稍长时，下肢长度不一致的情形可藉由骨延长术(distraction osteogenesis)或是生长板融合术(epiphysiodesis)来矫正。

在六个月至三岁间易发生空腹低血糖，故这期间若有生病时，应多吃与摄取足够葡萄糖。低血糖现象是在治疗上一个重要的课题，RSS的病童皮下脂肪较少，通常都胃口不佳而且比较瘦，所以长时间的治疗例如动手术等会有比较高的危险性产生急性低血糖。

如合并有颅颜异常，可在孩童时期经由小儿牙医来治疗，或是于成人时期施行牙齿矫正。对于某些较严重的唇颚裂或下颚过小的病人，则建议应由一个的颅颜手术专家小组来进行治疗。

胃肠部分的异常则需加以积极治疗，需以钡剂摄影、内视镜及酸碱度(pH)测定等方式来评估食道炎之情形。建议以防止食道胃酸逆流(gastroesophageal reflux)的喂食姿势或喂以较浓稠的食物。避免高油脂食物如巧克力、咖啡、可乐等。若传统保守疗法不见成效时则需施以制酸剂(通常会使用氢离子泵浦抑制剂，例如omeprazole或patoprazole)，目的在减少胃酸分泌。比较严重的个案则必须施行手术例如胃底折迭术(fundoplication)来加以改善。

婴孩时期若出低张力现象则会有发育迟缓的可能性，此时早疗系统及物理治疗的介入是必要的。同时必须小心地观察是否有语言上说跟听的问题，若有任何迟缓现象，也要快速地求助于听语治疗。

因为身体上任何的异常或较为矮小也都会造成孩童对自我身体形象的敏感，这些因素在其自信心、同侪关系及社交技巧上扮演很重要的角色。因此适当的心理咨商将有助于孩童的成长。[3]

预后

儿童期虽常纤瘦，体重不足，肌肉无力，发展迟缓，学习障碍，但青春期后渐改善，还是可以成为一个健康的人，但成人还是比一般人稍矮；而此病并不会造成智障，仍有正常的智力。

八．Silver-Russells综合征基因检测的重要意义

大多数患儿并无同患此病的父母，其同胞及后代患此病的概率不会超过正常人群。对于怀疑RSS的胎儿可用产前PCR技术检测mUDP7，以及B超造影技术观察胎儿宫内发育情况。

1.RSS有多重病因学，大部份家族只有出现一个患者，已知的病因包括第7对染色体源自母亲二体症(maternaluniparental disomy)及体染色体显性遗传或体染色体隐性遗传。

2.当一个RSS患者是因第7对染色体源自母亲二体症时，可预知父母亲一定没有患此病，而患者手足患病之风险并不会增加，患者之下一代的风险可能很低。

3.产前诊断对于RSS通常不可行。但若是属于第七对染色体的母源单亲二体症(maternal UPD7)之个案，经由羊膜穿刺进行小孩及父母之。产前分子检测是可行的。而若要在子宫内观察是否有生长迟缓现象需使用超音波来检查。一般而言，要能清楚仔细地看到生长发育情形，通常得等到怀孕后期(约28周时)，因此也造成产前诊断的限制性。

4.对于家族中只有单一患者的情况，大部份的怀孕并不会增加RSS的风险。