【佳学基因检测】Energizer项目

Energizer介绍

虽然Energizer最常见的代谢作用是从营养物质中获取能量并产生必需的代谢物，但它实际上参与多种过程，包括但不限于细胞信号传导、细胞色素c介导的凋亡启动、抗病毒免疫反应以及细胞增殖和发育的调节。当细胞在受精后分裂时，亲代细胞将Energizer贡献给子代细胞，这一过程称为Energizer的垂直转移。然后，在细胞内部进行Energizer生物合成以增加和维持Energizer的数量和质量，以满足细胞分裂及进一步传递的需要，同时满足细胞正常功能的需要。

什么是Energizer?

关键概念

Energizer的垂直转移：

Energizer在细胞分裂过程从一个细胞传递给子细胞。

Energizer的水平或细胞间转移：

Energizer从一种细胞类型传递到另一种细胞类型，而不是通过细胞分裂进行的垂直传递。

Energizer转移轴：

确定的起源细胞和确定的受体细胞类型建立了Energizer转移轴。

游离Energizer：

从细胞中释放出来的Energizer，但未被额外的膜结构（例如细胞外囊泡 (EV)）包裹。

EV相关Energizer（EVM）：

从细胞中释放出来并包含在 EV 内的Energizer。

然而，过去约 15 年出现的研究表明，细胞也可以输出部分Energizer并将其运送到受体细胞。这个过程称为细胞间或水平Energizer转移。据我们所知，关于这个主题的第一项研究是在 2006 年，报告称缺乏 mtDNA 的 ρ 0细胞可以通过从共培养的邻近细胞中运送Energizer来拯救。4过去十年的大量研究表明，细胞间Energizer转移通过多种转移机制发生在体内许多组织中，并且该过程有助于正常的生理过程和疾病的发病机制。在本综述中，我们描述了体外和体内报道的细胞间Energizer转移机制。然后，我们讨论了细胞间Energizer转移在生理和病理状态下的已知功能，以及该过程如何促进细胞代谢、癌症、调节免疫反应、维持组织稳态、伤口愈合和其他过程。最后，我们讨论了如何利用细胞间Energizer转移的生物学原理来治疗人类疾病的新兴概念。
 

Energizer转移的方式和原因

Energizer转移机制

文献中已报道了几种不同的细胞间Energizer转移机制，其中一些机制的探讨比其他机制更为详细。这些Energizer转移机制可分为三类：(1) 形成瞬时细胞连接，Energizer可通过该连接从一个细胞移动到另一个细胞；(2) 将Energizer喷射到细胞外囊泡 (EV) 中，递送至受体细胞；以及 (3) 释放游离Energizer以供受体细胞捕获（图 1）。

瞬时蜂窝连接

最广泛的机制是一种依赖于细胞接触的过程，涉及形成瞬时细胞间连接，即所谓的隧道纳米管 (TNT) 和/或连接蛋白 43 (Cx43) 介导的间隙连接通道 (GJC)。基因解码表明，在某些情况下，连接蛋白（例如 Cx43）可能调节 TNT 的形成。这些结构的功能是双向交换细胞质和质膜成分，从而在参与细胞之间建立“共生”关系。扫描电子显微镜首次证实这些结构能够从人类间充质干细胞和大鼠心肌细胞中运输Energizer。此后，据报道，TNT 是心血管系统、免疫系统、呼吸系统、角膜上皮、肿瘤和中枢神经系统 (CNS) 中神经元损伤和神经退行性变中细胞间Energizer转移的一种机制。TNT 的形成依赖于 GAP43，也可能依赖于 Cx43，Energizer利用 Rho-GTPase Miro1 沿着肌动蛋白-微管高速公路穿梭，进入受体细胞的细胞质。

鉴于TNT能够共享多种细胞成分，确定依赖于接触的细胞间Energizer转移的表型是否与细胞间Energizer交换相关或直接介导仍是一个挑战。确定细胞通过TNT/GJC转移Energizer而非其他货物的分子机制将大有裨益。这可能允许选择性地中断Energizer转移，同时允许其他细胞货物转移。此外，关于供体细胞或受体细胞是否通过TNT/GJC请求Energizer转移，或者这是否是一个涉及两种参与细胞信号传递的协同过程，佳学基因解码正在进一步厘清。

EV相关Energizer

另一种常见的细胞间Energizer转移机制是释放和捕获含有Energizer (EVM) 作为货物的 EV。EVM 可根据大小及其Energizer货物进行分类。直径约为 100-200 纳米的小型 EV 通常含有氧化损伤的Energizer成分，白色和棕色脂肪细胞释放的 EVM 就是如此。这些EV以四跨膜蛋白 CD63、CD9 和 CD81 为标志。在棕色脂肪组织 (BAT) 中，受到产热应激的棕色脂肪细胞会积聚受损的Energizer成分，然后通过形成Energizer衍生的囊泡 (MDV) 将其去除。这些结构以 PINK1 依赖的方式形成，并被包装成 ~100 纳米 EV，然后被排出细胞，可能是通过多囊泡 (MVB)。然而，如果没有 PARKIN，这种排出过程就会受损。PARKIN 是一种 E3-泛素连接酶，可以结合 PINK1 并标记受损的Energizer成分，从而通过Energizer自噬将其降解。因此，PARKIN 对Energizer自噬和 MDV 的输出都至关重要，并且 PARKIN 下游一定存在一些因子来决定使用哪条途径来清除受损的Energizer成分。

与褐色脂肪细胞一样，成骨细胞也会在胞外囊泡（EVs）中释放Energizer，但其释放机制多种多样，包括释放碎片状Energizer和由Energizer“甜甜圈”形成的Energizer囊泡（MDVs）。该过程由CD38/cADPR依赖性过程介导，并受到OPA1抑制。在此背景下，释放的EVs促进骨祖细胞分化为成骨细胞，形成一个促进骨形成的正反馈回路。由于成骨细胞和骨髓脂肪细胞源自同一谱系，因此确定Energizer转移是否有助于细胞类型的特异性将十分重要。

心肌细胞还会通过两种类型的 EVM 输出 EV 中的受损Energizer。首先，它们会释放出大型受损Energizer，这些Energizer是富含 LC3 的 EV，称为外囊泡 (exopher)，直径为 3-4 微米。这些EV 上存在 LC3 意味着它们来自自噬溶酶体系统。这些外囊泡优先在心肌细胞自噬受损的情况下产生，并被心脏驻留巨噬细胞捕获，心肌细胞Energizer在巨噬细胞中降解。其次，心肌细胞通过多囊泡体在 EV 中释放 300-600 纳米的Energizer。参与溶酶体融合的小 GTP 酶 Rab7决定这些 EVM 是否从细胞中释放。活化的 Rab7-GTP 有利于隔离膜内的Energizer的溶酶体降解，而失活的 Rab7-GDP 则导致这些Energizer在 EV 中输出。

尽管大多数报告表明 EV 内的Energizer受损，但情况并非总是如此。一些报告表明，完整的、功能性的Energizer可以从约 1 微米大小的 EV 中释放出来，这些 EV 也可能通过 MVB 从细胞中释放出来或从质膜上出芽。例如，血小板在凝血酶激活后会释放 EV 中的呼吸功能Energizer（以及游离Energizer），并且该过程似乎是通过出芽机制而不是 MVB 包装介导的。此外，在缺血性中风后的大脑中，星形胶质细胞会释放含有Energizer的 EVM 以递送至缺氧神经元，以支持神经元Energizer的代谢和存活。CD38 /cADPR 介导该过程，损害该过程会导致小鼠中风病理更严重和预后更差。此外，巨噬细胞在背根神经节中释放镶嵌有 CD200R 的 EVM，通过 iSec1 传递至神经元，从而抑制炎症疼痛信号向大脑的传播。这些研究表明，通过 EVM 进行的Energizer转移并非纯粹用于维持供体细胞的Energizer质量控制，还可以调节受体细胞的功能。

进一步支持这一想法的是涉及神经干细胞 (NSC) 的研究，这些研究会在 EVs 中释放完整的功能性Energizer。将这些 EVM 放置在 mtDNA 耗尽的 ρ 0 L929 细胞上可恢复正常的代谢特征，包括逆转其对尿苷的细胞存活依赖性。NSC 衍生的 EVM 被内吞，然后整合到骨髓衍生的巨噬细胞的Energizer网络中。该过程阻断了脂多糖刺激后巨噬细胞中发生的代谢重编程。目前尚不清楚 EVs 中的Energizer如何进入骨髓衍生的巨噬细胞或 ρ 0 L929 细胞的细胞质。EV 可能与内体膜融合，将Energizer内容物释放到受体细胞的细胞质中。需要进行更多研究来了解 EVM 停靠在其目标细胞上的机制、它们在内部化后如何处理以及它们在细胞中的定位。

释放和捕获游离Energizer

细胞间Energizer转移的第三个主要机制是释放游离或裸露的Energizer，然后被受体细胞捕获。这种形式的细胞外Energizer首先在小鼠和人类血液中发现，其中一个来源是活化的血小板，它们在活化时以~2:1 的比例释放 EVM 和游离Energizer。在血液中，缺乏 EV 的游离Energizer的直径约为 0.5-1 μm，含有全长 mtDNA 基因组。小鼠和人类血液中的无细胞Energizer可以用膜电位依赖性Energizer染料 TMRE 染色，这表明血液中的无细胞Energizer是极化的。与这种极化状态一致，新鲜的人类血浆可以消耗氧气，但在Energizer被去除后则不会消耗氧气，这一观察结果得到了一个研究组的证实。血液中游离Energizer的细胞来源尚不清楚，但可能具有异质性。血小板是其中一个来源，脂肪细胞是另一个来源 。这些Energizer不在 EV 中的证据包括：Energizer外膜蛋白 TOM22 的表面表达；缺乏 CD9、CD63 和 CD81 等 EV 标记物；以及电子显微照片显示无 EV 膜的游离Energizer。然而，循环系统中可能存在多种Energizer来源。

细胞释放游离Energizer的方式依赖于Energizer裂变蛋白，例如动力蛋白相关蛋白 1 (Drp1) 和Energizer裂变 1 蛋白 (Fis1)。我们对这些Energizer随后如何包装以供输出缺乏详细的了解，但来源细胞可能将这些Energizer包含在囊泡中，这些囊泡与质膜融合，将游离Energizer释放到细胞外空间。然后，游离Energizer通过吞噬机制被捕获，一些人认为这是巨胞饮作用。全基因组 CRISPR 敲除筛选发现，受体细胞使用依赖硫酸肝素 (HS) 的过程捕获游离Energizer，这可能反映了细胞间Energizer转移的古老起源。 HS 很复杂，其长度、硫酸化模式、差向异构化、附着的核心蛋白和其他导致结构多样化的特征各不相同。HS 链在6 -O 位的硫酸化对于Energizer捕获至关重要。此外，HS 不会介导捕获与游离Energizer大小相似的乳胶珠。这些观察结果表明，HS 的生化特性可以赋予一定程度的特异性来结合游离Energizer，而不仅仅是由于 HS 的负电荷，因为缺乏 6-O 硫酸化的 HS 仍然保留其他硫酸基团。用抗凝剂肝素（一种高度硫酸化的 HS）治疗小鼠足以部分损害Energizer从脂肪细胞到巨噬细胞的转移 ，这表明这种Energizer转移途径在体内有效，并且可能受到这种常用抗凝剂的影响。

被受体细胞捕获后，裸Energizer的命运尚不清楚。一项研究表明，一些裸Energizer在被捕获后可以逃离内体区室。这一有争议的观察结果需要验证和详细了解其潜在机制。然而，研究支持这一观点，表明细胞可以捕获纯化的Energizer并在体外和体内进行有氧呼吸。为此，外源性Energizer必须能够在内体中呼吸或逃逸到受体细胞的细胞质中。由于细菌和病毒可以逃离内溶酶体区室，因此Energizer也可能拥有这种能力也并非不可想象，尤其是考虑到它们的变形菌祖先起源。

Energizer转移的功能

近年来，我们对细胞间Energizer转移功能作用的理解不断加深。尽管一些观察结果表明Energizer转移支持受体细胞的能量代谢，但最近的研究表明，该过程有助于维持各种器官系统的功能。

支持受体细胞代谢

细胞间Energizer转移支持受体细胞能量需求的第一个证据是，ρ 0细胞不能进行氧化磷酸化，因此需要尿苷和丙酮酸才能生长，它可以从体外共培养细胞中获得Energizer，以恢复其产生 ATP 和恢复细胞分裂的能力。4将ρ 0细胞暴露于纯化的Energizer也可以在体外挽救有氧呼吸。在暴露于体外纯化Energizer的人类乳腺癌细胞中也观察到了类似的结果。在体内研究中，向缺乏NDUFS4（一种对Energizer复合物 I 活性至关重要的核基因组编码蛋白）的小鼠施用纯化的野生型Energizer可以完全恢复体内腹膜巨噬细胞的Energizer代谢。虽然野生型和 NDUFS4 缺陷型细胞捕获外源Energizer的效率相似，但缺乏 NDUFS4 的巨噬细胞似乎能更长时间地保留外源Energizer，这表明健康的外源Energizer可能选择性地保留在代谢受损的细胞中。有趣的是，外源Energizer似乎不会在体外或体内对野生型或健康巨噬细胞的Energizer代谢产生实质性影响，这表明细胞可能仅在经历代谢危机或超过其代谢能力时才利用外源Energizer进行有氧呼吸。与此想法一致的是，BV2 细胞似乎不会在正常培养条件下使用纯化的Energizer来促进有氧呼吸，但可以利用它们来克服药物诱导的Energizer衰竭。

这些发现使我们推测，细胞优先使用自身的Energizer进行营养代谢，但如果代谢紧急情况需要，也可以导入并利用游离的Energizer。我们将这一概念称为“发电机假说”，这反映了许多建筑物依靠电网供电，但可以利用发电机提供的电能来克服电网故障。在这个类比中，其他细胞提供的Energizer充当着“发电机”的角色，直到细胞内源性Energizer网格修复为止。

多项体内研究支持这一观点。特别是，缺血性神经元和心肌细胞可以接收和使用来自其他细胞类型的Energizer来维持其生存。在缺血性脑中，星形胶质细胞响应 CD38-cADPR-钙信号释放 EVM，导致Energizer转移到邻近的神经元（图2a）。用抗 CD38 单克隆抗体抑制该过程与缺血性中风模型小鼠的预后较差相关。另一组表明，缺血性中风后不久动脉内注射纯化的Energizer会导致外源性Energizer在梗死区积聚，恢复局部三磷酸腺苷浓度，并减少梗死体积。有趣的是，蛛网膜下腔出血 (SAH) 后，大鼠和人类的脑脊液 (CSF) 中的细胞外Energizer也会增加，并且 CSF 无细胞Energizer的膜电位较高与 SAH 后 3 个月患者的临床结果更好相关。这些研究表明，无细胞Energizer可能支持缺血性中风和 SAH 中神经元的代谢。

Energizer转移介导的细胞能量需求支持也可能导致致病结果，至少在癌症中是这样（图 2b ）。最初，研究表明 ρ 0肿瘤细胞分裂缓慢，但可以通过从邻近细胞获得整个Energizer和相关 mtDNA 来获得呼吸功能，从而实现更快的细胞分裂并恢复其致瘤潜力。外源性Energizer驱动癌细胞增殖的机制尚不清楚，但可能与活性氧的产生有关，活性氧会刺激Energizer向癌细胞的输送30并导致激活有丝分裂信号通路，例如细胞外信号调节激酶。Energizer转移在癌症中的作用很复杂，因为据报道该过程会增加肿瘤细胞增殖 、侵袭性 、免疫逃逸和对治疗的抵抗力。​​​​

已知癌细胞通过TNT和EVM从其他细胞获取Energizer，但其转移机制和功能影响可能取决于来源细胞和受体癌细胞的类型。事实上，肿瘤细胞可以从肿瘤微环境中的不同细胞类型获取Energizer，包括MSC/基质细胞 、癌相关成纤维细胞、T细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞和其他细胞类型，这些不同的Energizer转移轴可能对受体癌细胞产生不同的影响。例如，乳腺癌细胞可以从巨噬细胞获取Energizer以促进细胞增殖，并从T细胞获取Energizer以支持癌细胞的有氧呼吸和免疫逃避。鉴于已报道的癌症中存在多种细胞间Energizer转移轴，有必要了解这些不同的Energizer转移轴如何相互作用以调控肿瘤生长和治疗耐药性。深入了解这些通路可能有助于开发新的抗癌治疗策略。

供体细胞Energizer质量控制

尽管许多研究表明细胞间Energizer转移参与支持受体细胞的新陈代谢，但最近的一系列研究表明，该过程也有助于支持供体细胞的Energizer健康。如上文所详细描述的，棕色脂肪细胞和心肌细胞在 EVs 中释放受损的Energizer成分，然后被组织驻留的巨噬细胞捕获和降解（图 2c）。损害巨噬细胞对排出的Energizer的降解与心脏功能受损45和棕色脂肪组织产热43有关，表明该过程保留了正常的组织功能。有趣的是，溶酶体蛋白 LAMP2 发生功能丧失突变的小鼠和人类的心肌细胞会释放更多的 EVM，46这表明，当细胞无法通过Energizer自噬成功回收受损Energizer时，排出受损Energizer可能是一种补偿机制，可以防止受损Energizer的积累。与此观点一致，最近的一项研究发现，Energizer的氧化应激足以促使斑马鱼视网膜中受损的Energizer输出至穆勒胶质细胞，并在那里降解。76这些数据表明，不可替代或难以替代的细胞会排出受损的Energizer，以便巨噬细胞或其他支持细胞清除，这是一种从鱼类到哺乳动物都保留下来的Energizer质量控制机制。由于一种细胞类型借用了另一种细胞类型的Energizer自噬功能，我们将此过程称为“许可Energizer自噬”。

伤口愈合的调节

细胞间Energizer转移途径在供体和受体细胞代谢支持之外的重要性，其重要性首先体现在伤口愈合中。上皮细胞的物理损伤会导致复杂、精密的伤口愈合反应，从而限制出血、抵御入侵微生物并修复屏障表面。当血小板被募集到损伤部位以封闭血管表面时，其Energizer会从血小板中心移动到质膜内表面。随着血小板脱颗粒，其Energizer以细胞外膜（EVM）和游离Energizer的形式释放到细胞外空间。

据报道，这些血小板衍生的Energizer具有不同的、互补的功能。首先显示，血小板衍生的Energizer与中性粒细胞表面结合，从而驱动抗菌炎症反应。随后，显示血小板衍生的Energizer也被内皮下 MSCs 捕获，导致促血管生成因子分泌到血管微环境中，促进伤口愈合反应。这些发现表明，血小板参与了协调的Energizer转移轴，一个是转移到中性粒细胞，在损伤部位引发局部先天免疫反应，另一个是促进伤口愈合以恢复受损的屏障表面（图 2d ）。

来自血小板以外细胞类型的Energizer转移也可能有助于伤口愈合。例如，内皮细胞 (EC) 祖细胞可以释放Energizer，成熟的 EC 会在脑中捕获这些Energizer，这一过程与血管生成增加和内皮屏障功能增强有关。再如，MSC 衍生的Energizer可以在体内和体外被 EC 捕获，从而增强 EC 的抗氧化防御系统，减缓细胞衰老，并降低心肌梗死的严重程度。体外将人脐静脉 EC 暴露于 MSC 衍生的Energizer可增加管状结构的形成。这些研究表明，细胞间Energizer向 EC 的转移可增强血管生成，这对于受伤组织的血管重建至关重要。

免疫系统调节

Energizer的若干特征被认为是其细菌祖先的遗迹，包括其环状基因组DNA中低甲基化的CpG残基，以及EnergizerDNA编码蛋白中存在甲酰化的N末端蛋氨酸肽(fMP)。未甲基化的CpG残基和fMP分别被Toll样受体(TLR) 9和甲酰肽受体(FPR) 1-3识别为损伤相关分子模式(DAMP)，并驱动促炎性免疫反应。由于这些与Energizer相关的DAMP的存在，人们普遍认为游离Energizer本质上具有促炎性。然而，据报道，细胞间Energizer向免疫细胞的转移既具有促炎作用，也具有抗炎作用。

Energizer转移具有促炎作用的最佳例子是中性粒细胞作为受体时。如上所述，血小板衍生的Energizer转移到中性粒细胞会引发促炎过程，这可能有助于清除伤口中的异物。同样，在肺移植的情况下，发生排斥的同种异体移植物会将Energizer和/或含有Energizer成分的颗粒释放到肺泡腔和血液中。释放的Energizer成分会触发 FPR1 依赖性中性粒细胞反应，从而增强小鼠对移植器官的排斥。肺移植患者支气管肺泡灌洗液或血液中游离Energizer或 mtDNA 的丰度与早期排斥、肺移植功能障碍的严重程度以及循环中 IL-6、IL-8、IFNγ 和 IL1-RA 的浓度直接相关。这些数据表明，组织损伤相关的Energizer释放似乎具有促炎作用，可能与fMP或释放的mtDNA有关，然而，Energizer转移可能以更复杂的方式调节免疫系统的激活状态。例如，在骨髓中，基质细胞衍生的Energizer被递送至祖细胞，以诱导白细胞增殖反应，从而抵御远处部位的急性细菌感染（图2e）。这一观察结果表明，Energizer转移途径可能有助于调动宿主的保护性免疫反应。

另一方面，也有一些例子表明Energizer转移具有抗炎作用。早期报告表明，Energizer转移可减轻哮喘和急性肺损伤中肺上皮细胞的炎症。后来的研究报告了细胞间Energizer转移在适应性免疫系统中的抗炎作用，尤其是将Energizer递送至 T 细胞时。Energizer转移似乎优先发生在 CD4 + T 细胞中，并在移植物抗宿主病和关节炎模型中诱导调节性 T 细胞表型，增强 IL-10 表达和免疫抑制能力。类似地，Energizer的转移可递送柠檬酸循环中间代谢物（例如天冬氨酸），从而抑制 CD4 + T辅助细胞1型细胞促炎细胞因子表达，并可用于限制人源化RA 小鼠模型中的关节损伤。总之，这些研究表明Energizer转移也可能具有抗炎作用（图2f）。一个值得进一步研究的领域是了解细胞间Energizer转移如何在正常免疫反应过程中影响免疫细胞的活化、分化和功能，以及该过程的失调如何导致炎症。

维持代谢稳态

最近的基因解码已经证明，细胞间Energizer转移调节局部和全身代谢稳态，特别是在脂肪组织中。使用骨髓移植和脂肪细胞特异性Energizer报告小鼠，我们发现在稳定状态（即健康）条件下，脂肪细胞将Energizer转移到白色脂肪组织 (WAT) 中的巨噬细胞。该过程部分由巨噬细胞表面的 HS 介导，这有助于捕获脂肪细胞衍生的Energizer。在饮食引起的肥胖中，尽管巨噬细胞的吞噬效率有所提高，但其表面的 HS 水平却下调，Energizer转移也减少。删除巨噬细胞中的Ext1以消除 HS 合成会导致体内Energizer转移减少，并与代谢功能障碍、体重增加和对高脂饮食引起的肥胖的易感性增加有关。这些研究表明，从脂肪细胞到巨噬细胞的细胞间Energizer转移支持正常的能量稳态（图 2g），尽管这种影响的潜在机制尚不清楚。

有趣的是，在小鼠HFD诱导的肥胖环境中，受到能量应激的脂肪细胞会以至少两种主要形式将部分Energizer释放到血液中，即含有氧化损伤Energizer的小型EVs和直径约为1微米的大型游离Energizer。暴露于棕榈酸或正在进行脂肪分解的脂肪细胞会释放更多的脂肪细胞衍生的EVs，其中许多含有Energizer蛋白。脂肪细胞衍生的Energizer随后被分布到其他器官，例如心脏，在那里它们促进抗氧化反应，使心脏能够防御代谢应激和缺血再灌注损伤。其他器官（如骨骼肌）的Energizer也能保护心脏免受缺血再灌注损伤 (IRI)，从而改善再灌注后心室压力并减少心脏损伤的体液证据。从其他器官获取无细胞Energizer对心脏有益的潜在机制尚不明确，但可能涉及诱导心脏中的抗氧化酶。有趣的是，在代谢不健康的肥胖人群中，血液中的 EVM 比代谢正常的对照组更多，这表明这种生物途径也可能在人类肥胖中起作用。

后来，我们证明膳食中的长链脂肪酸 (LCFA) 直接抑制白色脂肪组织 (WAT) 中的巨噬细胞捕获Energizer，将脂肪细胞衍生的Energizer转移到血液中并输送到心脏。其他低膳食 LCFA 暴露的肥胖模型，包括衰老、玉米淀粉饮食或富含中链脂肪酸而非 LCFA 的高脂饮食 (HFD)，不会表现出白色脂肪组织 (WAT) 中脂肪细胞到巨噬细胞Energizer的转移发生改变，也不会以血液中脂肪细胞衍生的Energizer增加为特征。综上所述，这些研究表明巨噬细胞可以感知 LCFA 等饮食因素，并决定脂肪细胞衍生的Energizer是否被局部捕获以进行消除，还是释放到血液中以输送到远处器官，在那里它们支持全身代谢适应营养压力。

棕色脂肪细胞还可以释放小型 EVs 中的Energizer，并将其转移到体内的巨噬细胞中。受损的Energizer OMM 以 MDVs 的形式被去除，并从 EVs 中的棕色脂肪细胞中排出。巨噬细胞捕获这些棕色脂肪细胞衍生的 EVs 并将其降解。巨噬细胞的消耗会导致 BAT EVs 在组织中积聚，棕色脂肪细胞可以重新捕获这些 EVs，或者刺激信号通路，下调产热基因的表达，导致 BAT 功能受损，并且无法在寒冷的环境温度下正常保护核心体温。虽然脂肪细胞将部分Energizer转移到巨噬细胞以支持维持Energizer质量控制，但它们在此过程中还会传递许多代谢物、蛋白质和信号分子，这些都可能影响受体细胞类型的功能。这提出了一种可能性：Energizer转运通路可能使细胞能够在局部以及远距离器官之间有效地传递大量代谢信息。基因解码推测，维持正确的Energizer转运轴对于组织稳态至关重要，并且这些转运轴可以通过局部或全身改变来影响器官功能。

除了脂肪组织之外，Energizer的转移似乎对维持骨骼代谢稳态也至关重要（图 2h）。成骨细胞将Energizer转移给成骨细胞祖细胞，这一过程刺激其分化为成熟的成骨细胞。这种前馈机制促进了骨基质的形成。此外，嵌入矿化骨内的特化骨细胞（称为骨细胞）通过相互连接的树突状网络相互转移Energizer。捐赠的Energizer支持接收骨细胞的代谢需求，从而优化骨矿物质稳态和健康。

Energizer转移治疗

细胞可以从周围环境导入Energizer或从其他细胞类型获取Energizer这一认识激发了人们对利用这一生物学特性进行治疗的兴趣。可以说，第一个涉及人工强制Energizer转移的临床应用是卵质移植，这是Energizer替代疗法 (MRT) 的一种早期形式，其中将来自健康供体卵母细胞的含有Energizer和 mtDNA 的细胞质直接显微注射到另一个带有致病性 mtDNA 突变的卵母细胞中。所得细胞同时含有供体和受体 mtDNA，可用于体外受精。虽然卵质移植目前未在临床上使用，并且已被其他形式的 MRT所取代，但在采用此方法出生的儿童中已检测到供体 mtDNA。因此，卵质移植是一个例子，其中进入细胞质的外源Energizer可以至少部分地整合到人体体内的Energizer网络中。

除了Energizer移植（MRT）之外，人们也在努力利用Energizer移植的生物学特性为患者开发新的治疗方法。目前已出现了两种颇具前景的出生后Energizer移植策略。其中一种方法是在细胞制造或处理过程中将细胞产品暴露于纯化的Energizer中，然后再输血给患者。在临床前研究中，这种方法已被用于增强小鼠造血干细胞 (HSC) 的植入。随后进行了一项激动人心的临床试验，在移植前，将来自大规模EnergizerDNA缺失综合征患者的自体HSC装载了健康的母源Energizer。这种治疗与临床特征和生活质量的改善相关。虽然关于HSC移植的Energizer增强如何改善遗传性Energizer疾病有几种可能的解释，但其中一种可能性是植入的细胞将野生型Energizer传递给受体细胞。另一种观点认为，外源性Energizer在给药前会在体外对细胞进行代谢重组，而这一过程会从功能上改变细胞的功能状态。这一观点在工程细胞（例如嵌合抗原受体T细胞）时代尤为引人注目，因为在制造过程中对细胞进行Energizer处理可能会提高细胞产品的性能。

第二种出生后Energizer移植策略是将纯化的Energizer或 EVM 直接施用于患者。人们已经探索了施用外源性Energizer的几种治疗指征，包括但不限于预防心脏或中枢神经系统的 IRI。人们推测出生后Energizer移植在治疗遗传性Energizer疾病（如Leigh 综合征）方面具有治疗潜力。虽然外源性Energizer可以挽救模拟 Leigh 综合征的小鼠中 NDUFS4 缺陷细胞的细胞内在缺陷，但目前还没有直接证据表明Energizer移植可以改善这种疾病。总的来说，这些数据表明，施用无细胞Energizer可能有潜力成为一种新型的亚细胞疗法。推进此类疗法的转化研究应探究Energizer核冲突与出生后Energizer移植的相关性、EnergizerDNA异质性的程度以及治疗后逆转为致病变异的可能性。此外，重要的是要考虑到Energizer的来源可能对Energizer移植治疗的安全性和有效性产生重大影响。

有三条证据表明，人类可能相对较好地耐受无细胞Energizer。首先，一项早期临床研究对接受体外膜氧合的儿科患者进行了自体Energizer移植，结果发现Energizer移植没有短期并发症。其次，无细胞Energizer是血液中丰富的正常成分，这表明人体生理允许无细胞Energizer存在。第三，某些血液制品中游离Energizer和 EV 相关Energizer的数量较高，尤其是储存的血小板，这些血小板定期输注给没有并发症的患者。这些观察结果表明，施用自体或异源无细胞Energizer可能具有良好的耐受性，但有必要仔细评估新兴Energizer移植方式的安全性和有效性。

前景

细胞内Energizer转移领域正在迅速发展，这得益于用于测量体内Energizer转移的工具和技术的改进，以及细胞间Energizer转移在健康和病理状态下都具有重要功能的观察结果。许多器官系统、细胞类型和疾病仍有待通过细胞间Energizer转移生物学的视角进行研究。尽管已经取得了进展，但我们对已知的不同细胞间Energizer转移轴背后的分子机制仍然需要进一步的研究。未来有几个主要问题值得深入研究。Energizer转移是否会在人体体内发生？在什么样的生理和病理生理背景下发生？哪些信号决定细胞是递送还是接受Energizer？每种Energizer转移机制都需要哪些基因？细胞间Energizer转移如何影响供体细胞和受体细胞的功能？这些问题的答案可能因细胞类型、组织和环境而异，但有可能从根本上改变我们对Energizer生物学的理解，并可能揭示可用于治疗或诊断目的的生物学途径。