【佳学基因检测】基因序列变化是如何影响精神疾病的发生的？

背景

多基因性与遗传异质性给精神疾病研究带来了巨大挑战。为解决这一问题，神经影像学研究中已开始采用基于遗传信息即基因检测的方法。然而，罕见和常见遗传风险对精神疾病相关功能连接的影响仍不被需多人知道。佳学基因解码目标是估计并比较不同复杂程度的精神疾病基因风险因素对大脑连接的效应量，包括：少基因（oligogenic）拷贝数变异（CNVs）、多基因（multigenic）CNVs、多基因风险评分（PRSs），以及特发性精神疾病和相关特质。

方法

来自 9 个数据集的静息态功能磁共振成像数据采用统一流程进行处理。研究共进行了 29 项全连接组关联分析，用以刻画以下因素对大脑连接的影响：15 种 CNV（1003 名携带者）、7 项 PRS、4 种特发性精神疾病（1022 名患有自闭症、精神分裂症、双相情感障碍或注意缺陷多动障碍的个体），以及 2 项特质（来自 31,424 名无精神疾病对照者）。

结果

1. 多数遗传风险都会影响大脑连接，但大小差很多

研究发现，无论是罕见还是常见的遗传风险，大多都会导致大脑不同区域之间的连接发生变化。但不同基因变异造成的影响差别可以非常大，有的特别显著，有的则非常微弱。

其中，CNV 对大脑连接的影响大小，和已知的它们对认知能力、自闭症风险、精神分裂症风险的影响程度是一致的。这种相关性在全脑各个网络中都能看到。不过，这些改变是否直接导致智力下降，目前还没有定论。

2. 越“多基因”的变异，单个基因在大脑里的作用越被稀释

研究一个重要发现是：基因越多的 CNV，对大脑功能连接的整体影响反而越小。
原因可能是：一个 CNV 里包含很多基因时，这些基因各自对大脑的影响可能互相抵消或干扰，使得最终的“平均效果”变得很弱。这种情况在唐氏综合征等多基因疾病里也能看到：虽然对智力影响极大，但其脑影像中的改变反而没有那么巨大。

因此，研究者推测：遗传因素对脑连接最明显的影响，可能会出现在单基因疾病中，例如某些影响神经发育的重要基因（如 FMR1、NRXN1、CHD8）的变异。

3. PRS 对大脑连接的影响极其微弱

相比 CNV，PRS 的影响小得多，几乎微乎其微。这可能是因为：

• PRS 由成百上千个基因共同贡献，不同人的组合完全不同

• 即使 PRS 相同，背后基因组合可能完全不一样，因此很难呈现出同一种脑连接模式

• 精神疾病与智力等特质本身就高度多样，基因信号很分散

进一步扩大 GWAS 样本规模可能让我们更容易找到与 PRS 相关的脑连接，但不太可能让 PRS 的影响变“更大”。

4. 功能 MRI 与结构 MRI 的研究结果一致

研究发现，神经发育类 CNV 与精神疾病在功能连接上的效应大小，与过去在结构 MRI（比如皮层厚度、皮层面积）中的发现基本一致，进一步支持了这些基因变异对大脑有可重复的影响。

总结

这项研究告诉我们：

• 罕见的基因大变动（CNV）往往对大脑影响更大，尤其是单基因的变异。

• 多基因因素（PRS）对大脑连接的影响极其微弱，可能被高度异质性“稀释”。

• 大脑结构和功能的改变在这些遗传风险中呈现出一致的模式。

整体来看，想从脑成像中“看到”基因对大脑的影响，最好关注那些影响明确、基因数量少的变异，而不是分布在整个基因组中的微弱多基因风险。

本文内容引用的参考文献：
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10936195/