【佳学基因检测】多发性硬化发展与演化的基因检测预测因子

多发性硬化症基因检测导读：

了解从第一次脱髓鞘事件发展到第二次脱髓鞘事件（以前是临床确诊的多发性硬化症的诊断）的预测因子在临床上很重要。以前的研究集中在单一领域内的预测因素，例如放射学，缺乏跨多个领域的前瞻性数据。我们测试了一套全面的个人、环境、神经学、MRI 和遗传特征，综合考虑，作为从第一次脱髓鞘事件进展到临床明确的多发性硬化症的预测因子。参与者年龄在 18-59 岁之间，并且在 Ausimune 研究（n = 216) 并有随访数据到初次访谈后 2-3 年。有关广泛的人口和环境因素、MRI 以及遗传和病毒研究的详细基线数据可用。随访数据包括临床明确的多发性硬化症（或不是）的确认和随访期间环境暴露的变化。我们使用多变量逻辑回归和 Cox 比例风险回归模型来测试转化为临床确诊多发性硬化症的预测因子和时间。在审查中，一名参与者在研究招募之前发生了未确诊的事件并被排除在外（n = 215）。91.2%（n = 196); 77% 的患者在随访中被诊断为临床确诊的多发性硬化症。平均（标准差）随访时间为 2.7（0.7）年。从第一次脱髓鞘事件发展到临床确诊的多发性硬化的最佳预测模型中保留的一组预测因子如下：第一次脱髓鞘事件的年龄较小[调整优势比 (aOR) = 0.92, 95% 置信区间 (CI) = 0.87–0.97，每增加一岁）；在基线时吸烟（相对于非吸烟者）（aOR = 2.55, 95% CI 0.85–7.69）；6-18 岁时日晒量较低（aOR = 0.86，95% CI 0.74-1.00，每 100 kJ/m ²增加紫外线辐射剂量），基线磁共振成像中幕下病变的存在（相对于不存在）（aOR = 7.41, 95% CI 2.08–26.41）；和人类白细胞抗原 ( HLA ) -B中的单核苷酸多态性(rs2523393, aOR = 0.25, 95% CI 0.09–0.68, 对于任何 G 与 A:A), TNFRSF1A(rs1800693, aOR = 5.82, 95% CI 2.10–16.12, 对于任何 C 与 T:T), 和维生素 D 结合蛋白基因 (rs7041, aOR = 3.76, 95% CI 1.41–9.99, 对于任何 A 与 C ：C）。最终模型解释了 36% 的方差。更快进展为临床明确的多发性硬化症的预测因子（Cox 比例风险回归）相似。遗传和磁共振成像特征以及人口统计学和环境因素预测了从第一次脱髓鞘事件到第二次事件和临床上明确的多发性硬化症的进展和更快的进展。

关键词： 环境，MRI，遗传学，多发性硬化症，转化

图形概要

介绍

临床症状明显的中枢神经系统炎症性脱髓鞘的首发通常是多发性硬化症的首发临床表现。这可能发生在多年前已经存在的亚临床疾病的背景下。这个第一事件通常被称为第一次脱髓鞘事件。在最近的 McDonald 标准中，多发性硬化症的诊断可以基于 MRI 病变和 CSF 特异性寡克隆带的第一次脱髓鞘事件，但通常仍可能在第二次临床发作后做出。第一次脱髓鞘事件和第二次临床事件（以及多发性硬化症的临床诊断）之间的时期是患者和临床医生非常感兴趣的，作为有效治疗以改变疾病进展的自然史的机会。此外，仍有少数人首次出现脱髓鞘事件，并且从未有进一步的发作或新的 MRI 活动。鉴于结果的这种异质性，在第一次脱髓鞘事件后推动早期进展到第二次事件的理解因素，特别是可改变的因素仍然具有相当大的兴趣。

许多先前的研究已经在广泛的人群中检查了从第一次脱髓鞘事件到临床明确的多发性硬化的一组典型狭窄的进展预测因子（最近的例子包括其他研究）。此类研究强调，首次脱髓鞘事件、视神经炎、孤立的感觉症状、任何暴露于改善疾病的药物和正常的 MRI 均能带来更有利的预后。或者，脑干或幕上区域的首发症状（与视神经通路相比）、具有至少一个钆增强 MRI 病变以及三个或更多脑室周围病变是与较差预后相关的因素。

大多数关于第一次脱髓鞘事件后进展的研究都涉及基于转诊的临床样本，这些样本通常会显着延迟进入研究并可能失去非常早期的转化者，并且关注临床或 MRI 参数，在潜在预测因子的广度上几乎没有数据，如环境和遗传因素。很少有基于人群的前瞻性数据存在。近年来，使用疾病修饰疗法进行早期治疗现在可能无法研究自然疾病进展的预测因子。以前没有研究调查从第一次脱髓鞘事件到临床明确的多发性硬化症与个人和人口水平环境因素（如居住地）之间的关系，

在这里，我们检查了与从第一次脱髓鞘事件到第二次事件（因此临床上明确的多发性硬化症）的早期进展相关的因素——在第一次脱髓鞘事件的 3 年内——在一个特征明确的成年人群中，其中有详细的环境、第一次脱髓鞘事件和 2-3 年后的遗传和放射学数据。研究参与者于 2003 年 11 月 1 日至 2006 年 12 月 31 日在澳大利亚招募——当时第一次脱髓鞘事件的治疗选择主要限于在急性事件发生时使用类固醇，而获得补贴的疾病缓解疗法需要明确诊断出多种疾病。硬化，在由第二个临床事件定义的时间。我们假设会有一系列人口、环境、遗传因素，

材料和方法

Ausimmune 研究是一项基于人群的多中心事件病例对照研究，旨在捕捉澳大利亚四个不同纬度地区的所有首次脱髓鞘事件病例：布里斯班市（南纬 27°）、纽卡斯尔市及周边地区（33 °S)、吉朗市和维多利亚西区 (37°S) 和塔斯马尼亚岛 (43°S)。该研究包括从基线开始对所有病例参与者进行 2-3 年的随访。

参与者

符合条件的病例年龄在 18-59 岁之间，居住在其中一个研究区域内，并且在招募期间首次临床诊断为 CNS 脱髓鞘疾病。先前已报告了病例确定的详细信息。

病例分类为：招募期间首次发生脱髓鞘事件；第二次脱髓鞘事件，在参与 Ausimmune 研究时曾发生过历史性的、以前未确诊的事件；或原发性进行性多发性硬化症（见图1）。本研究侧重于在研究招募期间发生第一次脱髓鞘事件的参与者，进一步定义了在基线访谈中仅发生过第一次脱髓鞘事件（即没有第二次事件）的亚组。

图1:Ausimmune 研究中的案例参与流程图

收集的数据

仅基线数据

参与者自我报告的人口统计数据（年龄、性别、胎次）、吸烟史、传染性单核细胞增多症病史（是/否/不知道）、周末和节假日从 6 岁开始的次户外活动和每年的位置，和身体活动。在一次面对面的采访中，研究人员测量了身高和体重，并在双手背部的皮肤上制作了硅橡胶印模（“铸模”）。大多数参与者提供了血样（96% 的病例）。将血清等分试样储存在 -80°C 下，并在基线研究完成时使用液相色谱双质谱法分析 25-羟基维生素 D [25(OH)D] 的浓度。从全血中提取DNA；维生素 D 通路 (67 个 SNP)、与皮肤颜色 (17 个 SNP)、炎症通路 (23 个 SNP，包括肿瘤坏死因子受体超家族成员 1A ( TNFRSF1A )) 和人类相关的候选 SNP 的单核苷酸多态性 (SNP) 基因分型白细胞抗原 ( HLA ) -DR15 (rs9271366, rs3135388), HLA DRB1 (rs2187688, rs660895, rs7755224), HLA Class 1 region (rs69040209, rs2854050), 和HLA-B (rs2523393) 使用 SNPline 方法 (KBioscience,赫兹，英国）。在大多数情况下参与者（n = 213)，如前所述，还测量了针对 Epstein Barr 病毒核抗原和人疱疹病毒 6 的定量 IgG 抗体滴度。MRI 数据是从作为初始临床检查的一部分进行的临床 MRI 中获得的。

后续数据

自最初参与 Ausimmune 研究以来，研究人员获得了所有医生的信件和 MRI 报告的副本。自我报告的问卷数据包括就业状况或职业的变化；最近在夏季和冬季以及平日、周末和节假日分别晒太阳和晒伤；体力活动; 和吸烟状况。

基线和随访时的神经学评估

研究神经科医生确认了症状学、首次脱髓鞘事件发生的日期（仅基线）、最近和当前的药物治疗以及随访时的复发史（包括日期、受影响的系统和临床管理）。在基线访谈后 2-3 年的最终研究审查之前，临床上定义了转换。在这个时间点，那些临床上没有转变的人接受了 MRI 扫描，在此基础上，如果有证据表明新的 T2 病变与脱髓鞘一致，并得到研究神经放射科医生的审查证实，则认为他们已经转变。我们将进展为临床确诊的多发性硬化症定义为临床转化并满足多发性硬化症的 McDonald 2005/McDonald 2010 MRI 标准。对于一部分参与者，由于无法获得 MRI 和/或完整的研究神经学评估，因此研究神经科医生根据医生的信件和 MRI 扫描或在正常临床审查期间进行的报告重建了后续数据。目的是确定尽可能多的符合条件的病例参与者是否进展为临床明确的多发性硬化症。

统计分析

数据管理：我们计算了基线时的总吸烟年数，减去戒烟年数；吸烟被建模为这个连续变量和二分吸烟状态（是/否）。体重指数计算为体重（kg）/身高（m 2）。根据国际体育活动问卷指南对体育活动进行评分并分为低、中、高。通过将总紫外线辐射剂量除以年龄 - 6 岁来计算 6 个当前年龄的累积紫外线辐射剂量，以考虑年龄差异（以及因此暴露于紫外线辐射的机会）。我们使用关于在阳光下的时间和居住的地理编码位置的问卷数据计算了在后续访谈之前夏季和冬季的紫外线辐射剂量，以得出平均每日红斑有效环境紫外线辐射剂量。我们根据总 25(OH)D 水平创建了两个二元变量，即低（<50 对 ≥50 nmoL/L）和高（≥75 对 <75 nmoL/L）25(OH)D。我们开发了一个四类变量，结合基线和后续吸烟（是/否）如下：是/是；是/否；否/是；不，不。我们将 Epstein Barr 病毒核抗原滴度分类为≤1:160（低）与 >1:160 稀释度（高）和人疱疹病毒 6 免疫球蛋白 G 滴度为 ≤40（低）和 >40（高）。由于数量少，SNP 被编码为二进制变量。

数据分正态分布。

我们根据人口统计学因素、环境暴露、基线首次脱髓鞘事件表型和症状地形、MRI 特征和遗传因素，使用简单的逻辑学检查了在 2-3 年的随访中是否进展为临床明确的多发性硬化症（是/否）回归。我们使用多重逻辑回归模型和反向逐步回归，然后使用似然比检验有目的地选择协变量，以确定在解释变量组（例如环境因素、遗传因素、等，以及 Cox 比例风险回归，以确定基线、初始和后续治疗的暴露，作为临床确定多发性硬化症诊断时间的预测因子。所有逻辑回归模型都对从基线到后续访谈的时间进行了最低限度的调整。结果显示为具有 95% 置信区间 (CI) 和精确的调整优势比 (aOR) 或风险比 (aHR)P值。数据缺失的参与者被排除在分析之外。所有统计测试都是双尾的；P < 0.05 用于确定统计学意义。

敏感性分析如下进行：（i）将主要分析仅限于临床转化，不添加重建的神经学评估数据和（ii）在 Cox 回归分析中，排除临床明确多发性硬化诊断日期或月份未知的那些对于第一次脱髓鞘事件的日期（在主要分析中，未知日期编码为“15”，未知月份编码为“6”）。

Ausimmune 研究得到了九个地区人类研究伦理委员会的批准。所有参与者都给出了书面知情同意书。

数据可用性：作者可以与 Ausimmune Investigator Group 合作访问 Ausimmune 研究数据。

结果

本研究的重点是 Ausimmune 研究中的 216 名案例参与者，他们在招募期间发生了首次脱髓鞘事件（见图1）。在本研究期间进一步审查临床记录时，一名参与者被重新分类为在研究招募期之前发生了首次脱髓鞘事件（因此被排除在此分析之外）。

91.2% ( n = 196) 的符合条件的首次脱髓鞘事件的病例参与者可获得临床确诊多发性硬化症的诊断（或不诊断）数据，其中重建数据占 5.1% ( n = 10)。从基线到随访的平均（标准差）时间为 2.7 (0.7) 年，从第一次脱髓鞘事件到随访的时间为 3.4 (0.6) 年。

转化为多发性硬化症

在第一次发生脱髓鞘事件的 215 名参与者中，30%（n = 63）在基线访谈时发生了第二次脱髓鞘事件，因此已被诊断为临床明确的多发性硬化症。在n = 152 名仅在基线访谈时首次发生脱髓鞘事件的参与者中，有 133 名参与者的随访数据可用，其中 66.9%（n = 89) 通过 2-3 年的随访被诊断为临床明确的多发性硬化症。因此，在基线时被归类为“招募期间首次脱髓鞘事件”的最初 215 名参与者中，有足够的信息（来自后续访谈/MRI 或因为他们在基线访谈时已经临床明确的多发性硬化症）对 196 名参与者做出 2-3 年进展为临床确诊多发性硬化的决定：77.7% ( n = 152) 被诊断为临床确诊多发性硬化。表格1显示了包括案例参与者在研究区域中的分布。补充表 1提供了在研究招募期内发生第一次脱髓鞘事件的所有参与者的基线数据，以及仅在基线访谈时发生第一次脱髓鞘事件的参与者的基线数据。补充表 2按居住地分别显示了参与者和基线特征。

表格1：根据第一次脱髓鞘事件和在基线和随访时进展为临床明确的多发性硬化症，Ausimmune 研究案例参与者在研究区域的分布

	布里斯班 (27°S)	纽卡斯尔 (33°S)	吉朗 (37°S)	塔斯马尼亚 (43°S)	全面的
符合条件的 Ausimmune 研究案例参与者，n (%)	93 (33.0)	39 (13.8)	70 (24.8)	80 (28.4)	282
第一次脱髓鞘事件，n (%)	67 (31.2)	32 (14.9)	47 (21.9)	69 (32.1)	215
第一次脱髓鞘事件，有转化为临床确诊多发性硬化的数据，n (%) ^a	57 (89.1)	29 (90.6)	42 (89.4)	68 (98.6)	196 (91.2)
第一次脱髓鞘事件进展为临床明确的多发性硬化症，n (%) ^a	45 (79.0)	27 (93.1)	33 (78.6)	47 (69.1)	152 (77.6)

^a包括在研究招募期间发生第一次脱髓鞘事件，但随后在基线访谈之前发生第二次事件的人，即基线访谈时临床明确的多发性硬化症（基于 n = 196 名参与者，其数据可用于临床明确的多发性硬化症诊断）。

根据人口统计学和环境因素进展为临床明确的多发性硬化症

补充表 3显示了个体人口统计学和环境因素作为在研究招募期间发生首次脱髓鞘事件的所有参与者以及仅在基线访谈中发生首次脱髓鞘事件的参与者在 2-3 年内进展为临床明确的多发性硬化症的潜在预测因子。表 2显示了在最佳预测模型中作为进展为临床明确的多发性硬化症的预测因子保留的因素及其影响估计。低 25(OH)D、高 25(OH)D 或季节性（连续）25(OH)D 浓度都不是进展为临床明确的多发性硬化症的重要预测因子，也没有一个保留在预测模型中。这些模型解释了进展为临床明确的多发性硬化症的 11% 的差异。在随访前的夏季，周末更多的阳光照射与进展为临床明确的多发性硬化症的风险较低相关，但由于大量缺失的数据会减少本研究的样本量，因此预测模型中并未保留这一点模型。

表 2:在“所有首次脱髓鞘事件”和“仅在基线访谈时首次脱髓鞘事件”参与者中进展为临床明确的多发性硬化症的人口统计学和环境预测因子，来自最佳预测模型

	所有首次脱髓鞘事件 aOR (95% CI), P	第一次脱髓鞘事件仅在基线访谈 aOR (95% CI), P
年龄（每增加 1 年）	0.95 (0.91–0.99) P = 0.01	0.94 (0.90–0.99) P = 0.009
基线时的当前吸烟者	2.27 (0.96–5.36) P = 0.06	2.60 (1.03–6.59) P = 0.04
6 至 18 岁的空闲时间日晒，每 100 kJ/m ²增量）	0.89 (0.80–0.99) P = 0.04	0.87 (0.77–0.99) P = 0.03
伪R ² , P为模型	0.06，P = 0.01	0.11，P = 0.001

根据遗传因素进展为临床明确的多发性硬化症

与测量的 SNP 相关的发展为临床明确的多发性硬化症的分布和最小调整的P值显示在补充表 4中。遗传因素的最佳拟合预测模型的结果显示在表3（所有编码为二进制，根据表3）。该模型分别解释了所有第一次脱髓鞘事件分析的 14% 和 15% 的方差，以及仅在基线访谈中具有第一次脱髓鞘组的组的方差。

表3:“所有首次脱髓鞘事件”和“仅在基线访谈时首次脱髓鞘事件”中转化为多发性硬化的遗传预测因子来自最佳预测模型

	所有首次脱髓鞘事件 aOR (95% CI), P	第一次脱髓鞘事件仅在基线访谈 aOR (95% CI), P
TNFRSF1A (rs1800693) 任何 C 与 TT	2.82 (1.23–6.50) P = 0.02	3.31 (1.31–8.39) P = 0.01
维生素 D 结合蛋白 (rs7041) 任何 A 与 CC	2.44 (1.97–5.58) P = 0.04	2.04 (0.83–4.97) P = 0.12
维生素 D 受体 ( VDR ) (rs2283342) 任何 G 与 A:A	2.74 (0.93–8.06) P = 0.07	2.55 (0.80–8.14) P = 0.11
HLA DRB103* (rs2187688) 任何 A 与 G:G	2.15 (0.89–5.20) P = 0.09	2.12 (0.80–5.62) P = 0.13
HLA-B (rs2523393) 任何 G 与 A:A	0.47 (0.20–1.10) P = 0.08	0.63 (0.25–1.62) P = 0.34
伪 R ² , P为模型	0.14，P = 0.0006	0.15，P = 0.002

根据基线神经学和 MRI 特征进展为临床明确的多发性硬化症

根据基线神经学和 MRI 特征，所有首次脱髓鞘事件参与者和仅在基线访谈时发生首次脱髓鞘事件的参与者的分布如补充表 5所示。这组因素的最佳拟合预测模型的结果显示在表 4. 在预测进展为临床明确的多发性硬化方面，Barkhof 标准的数量和脑中总 T2 病变的结果相似，但后者的 CI 更宽；因此，我们根据偏好在模型中保留了 Barkhof 标准。

表 4：基线神经学和 MRI 特征作为“所有首次脱髓鞘事件”和“仅在基线访谈中首次脱髓鞘事件”的参与者进展为临床明确的多发性硬化症的预测因子，来自最佳预测模型

	所有首次脱髓鞘事件 aOR (95% CI), P	第一次脱髓鞘事件仅在基线访谈 aOR (95% CI), P
呈现视神经炎（相对于任何其他表型）	0.38 (0.16–0.89) P = 0.03	0.26 (0.09–0.74) P = 0.01
Barkhof 标准的数量（相对于 0）
1-2 个标准	4.98 (1.62–15.26) P = 0.005	12.58 (2.38–66.32) P = 0.003
3-4 个标准	4.82 (1.62–14.40) P = 0.005	24.93 (2.86–217.34) P = 0.004
是否存在幕下病变 (y/n)	4.86 (1.32–17.88) P = 0.02	5.77 (1.39–23.98) P = 0.02
存在皮质旁病变 (y/n)	未保留在模型中	0.20 (0.04–1.06) P = 0.06
伪 R ² , P为模型	0.17，P < 0.0001	0.24，P = 0.0001

根据药物和诊断后行为变化进展为临床明确的多发性硬化症

在所有第一次脱髓鞘事件的参与者中，20.9%（20.6% 在“仅在基线访谈时首次脱髓鞘事件的参与者中）在基线时接受了甲基强的松龙，30.2%（在仅在基线时首次脱髓鞘事件的参与者中接受了 42.8%采访）接受了某种形式的类固醇。在“所有首次脱髓鞘事件”组或仅在基线访谈中首次发生脱髓鞘事件的患者中，通过 2-3 年回顾，这些药物均与转化为多发性硬化症无关（数据未显示）。只有 6.5% 的首次脱髓鞘事件参与者 (9.

在基线时，22.7% 的第一次脱髓鞘事件（32.2% 的第一次脱髓鞘事件仅在基线访谈时发生）参与者正在服用含维生素 D 的补充剂，通常是多种维生素。通过 2-3 年的回顾，22.7% 的首次脱髓鞘事件参与者（但不是所有相同的参与者）（仅在基线访谈时首次脱髓鞘事件的参与者中的 24.1%）正在服用维生素 D 补充剂。维生素 D 补充（是/否）或基线剂量与进展为临床明确的多发性硬化症（分别为P = 0.27，P = 0.81）之间没有明显关联，但这些结果是基于暴露组中的少数人。

在仅在基线访谈中发生第一次脱髓鞘事件的参与者中，在后续访谈中报告了更高的夏季周末或假日阳光照射（aOR = 0.72, 95% CI 0.53-0.97, P = 0.03 每增加一小时的阳光照射），和更高剂量的紫外线辐射 (aOR = 0.54, 95% CI 0.30–0.98, P = 0.04 每更高 kJ/m ²) 与进展为临床明确的多发性硬化症的风险较低有关。在基线和随访时吸烟（与在两个时间点都不是吸烟者相比）与在 2-3 年的随访中进展为临床明确的多发性硬化症的风险增加相关（在那些第一次仅在基线访谈时发生脱髓鞘事件，aOR = 2.90, 95% CI 1.07–7.87）。吸烟状况的变化与转变的风险无关，但是，该分析基于极少数成为吸烟者（n = 5）或戒烟（n = 6）的人。

通过 2-3 年的审查进展为临床明确的多发性硬化症（或非）的总体预测模型

整体预测模型的结果显示在表 5. 在“所有首次脱髓鞘事件”和仅在基线访谈时发生首次脱髓鞘事件的患者中一致，基线年龄较大、既往日晒量较高和HLA-B SNP 与进展为临床确诊多发性硬化症的风险较低相关，而维生素 D 结合蛋白基因和TNFRSF1A内的 SNP ，以及基线 MRI 中幕下病变的存在与风险增加有关。显示了总体预测模型的结果，其中不包括那些从临床记录中重建了随访数据的人。

表 5：首次脱髓鞘事件后 2-3 年内进展为临床确诊多发性硬化的预测因子的最佳预测逻辑回归模型的结果

	所有第一次脱髓鞘事件（n = 157）		仅在基线访谈时发生第一次脱髓鞘事件（n = 109）
多变的	aOR (95% CI)	磷	aOR (95% CI)	磷
基线年龄（每增加 1 年）	0.92 (0.87–0.97)	0 . 003	0.90 (0.85–0.97)	0 . 002
基线时的当前吸烟者（是，与否）	2.56 (0.85–7.71)	0 . 09	3.87 (1.12–13.33)	0 . 03
6-18 岁的休闲时间日晒（每 100 kJ/m ²增量）	0.87 (0.75–1.01)	0 . 06	0.87 (0.73–1.03)	0 . 11
HLA-B (rs2523393) 任何 G 与 A:A	0.26 (0.10–0.72)	0 . 009	0.29 (0.09–0.93)	0 . 04
TNFRS1A (rs1800693) 任何 C 与 T:T	5.76 (2.08–15.93)	0 . 001	7.61 (2.24–25.91)	0 . 001
维生素 D 结合蛋白 (rs7041) 任何 A 与 C:C	3.49 (1.30–9.34)	0 . 01	2.59 (0.85–7.85)	0 . 09
MRI 上的幕下病变（是与否）	7.37 (2.06–26.41)	0 . 002	7.52 (1.80–31.37)	0 . 006
伪 R ² , P为模型	0.32，P < 0.0001		0.36，P < 0.0001

临床确诊多发性硬化症的时间

显示了每个单独变量的 Cox 比例风险回归模型的最小调整结果。所有首次脱髓鞘事件参与者的最佳拟合整体预测模型的结果显示在表 6. 模型中未保留 Barkhof 标准的数量和基线 MRI 上的 T2 病灶总数。

表 6:通过所有参与者的随访访谈，从第一次脱髓鞘事件发展到临床确诊的多发性硬化的最佳拟合 Cox 比例风险回归模型的结果 ( n = 166)

多变的	aHR (95% CI)	磷
基线年龄（每增加 1 年）	0.98 (0.96–1.00)	0 . 02
6-18 岁的休闲时间日晒（每 100 kJ/m ²增量）	0.92 (0.87–0.98)	0 . 007
TNFRS1A (rs1800693) 任何 C 与 T:T	1.57 (1.05–2.34)	0 . 03
类固醇治疗（是与否）	1.72 (1.14–2.58)	0 . 009
P（型号）		0 . 0001

还显示了 Cox 比例风险回归模型的结果，该模型将分析限制在没有第一次脱髓鞘事件或多发性硬化症诊断的当月日期或一年中的月份数据的参与者。结果与主要分析的结果非常相似。

佳学基因关于多发性硬化症基因检测及治疗的评化

该研究提供了有关预测第一次脱髓鞘事件后早期进展为临床明确的多发性硬化症（通常是第二次事件）的多种因素的重要和临床相关信息。虽然以前的研究已经检查了单个领域内的单个风险因素或多个风险因素，例如环境、人口统计、遗传、MRI，但我们在这里建立了一个跨多个领域的单一模型，以在相互调整后识别重要的预测因素。此外，该研究提供了第一次脱髓鞘事件后 3 年的独特数据——这是大多数研究未设计用于评估的潜在重要时期。

在整体预测模型中，进展为临床明确的多发性硬化症的最重要预测因素是年龄较小、既往日晒少、遗传因素包括 HLA 和维生素 D 相关 SNP，以及基线 MRI 特征。在最小调整模型中，T2 病灶每增加一个类别（与 0 相比，类别 1-3、4-6、7-9 和 >9），进展为临床明确的多发性硬化的风险增加了 67%，而这每满足一个额外的 Barkof 标准，转化率都会出现类似的增长，这反映了这一点。然而，这些措施都没有保留在整体预测模型中，幕下病变的存在是最重要的。同样，虽然视神经炎表型不太可能发生转化，这没有保留在整体预测模型中。我们在这项研究中没有发现与纬度有任何关联，这表明驱动首次发生脱髓鞘事件和多发性硬化的纬度梯度的因素可能与那些驱动进展为临床明确的多发性硬化症的患者不同。

尚未经常研究与多发性硬化症风险相关的环境因素与进展为临床确诊的多发性硬化症的关系。一项对 211 例首次脱髓鞘事件和 MRI 扫描异常的患者进行的研究发现，进展风险与较高的 Epstein Barr 病毒衣壳抗原免疫球蛋白水平相关，并且复发与较高水平的巨细胞病毒抗体相关，与血清 25(OH) 无关)D 水平。在这里，我们发现与 Epstein Barr 病毒核抗原或人类疱疹病毒 6 抗体水平或 25(OH)D 水平无关，但与吸烟和较低的过去日晒量相关，进展为临床明确的多发性硬化症的风险更高，风险更大。后者在基线和随访时报告。这些发现与提供长期免疫益处的阳光照射一致，而不是 25(OH)D 水平所表明的短期效应。先前的研究还表明，较高的阳光照射与复发缓解型多发性硬化症的更好结果之间存在联系，但无法排除反向因果关系。我们之前发表的后续分析侧重于环境风险因素表明这种较高阳光照射的保护作用从基线持续到 5 年。

多发性硬化症进展的遗传标志物尚未得到很好的描述。令人惊讶的是，考虑到其与多发性硬化症风险的显着关联，几乎没有证据表明HLA DRB1*1501与多发性硬化症进展相关这与我们在此的研究结果一致。然而，我们确实发现HLA-B中的 SNP 和维生素 D 结合蛋白是进展为临床明确的多发性硬化症风险的重要预测因子。后者的发现可能反映了较低的生物利用度 25(OH)D 和/或与这种多态性相关的 25(OH)D 对血清半衰期的影响。尽管它的名字，维生素 D 结合蛋白是多功能的，并且在脊椎动物进化过程中是保守的。除了结合所有维生素 D 代谢物外，它还与控制上皮吸收的膜受体结合，包括在大脑中；肌动蛋白，作为肌动蛋白清除剂；和脂肪酸（特别是多不饱和脂肪酸）和活化中性粒细胞的膜磷脂，导致补体趋化活性增强。之前的几项研究（见综述）已将维生素 D 结合蛋白与多发性硬化症联系起来，但因果途径仍有待阐明。

在这项研究中，我们发现TNFRSF1A基因中的功能性 SNP rs1800693编码肿瘤坏死因子受体超家族成员 1A、强烈预测进展为临床明确的多发性硬化症：携带 C 等位基因的患者高出近 6 倍风险。C 等位基因与新型可溶性肿瘤坏死因子 α 受体的产生有关，该受体结合肿瘤坏死因子 α 并再现肿瘤坏死因子 α 阻滞剂的作用，可能诱导或加剧 CNS 脱髓鞘。我们之前在一项纵向研究中表明，较高的肿瘤坏死因子α水平（在外周血单核细胞中）对多发性硬化症复发的保护作用仅在携带TNFRSF1A基因的 CC 等位基因的那些中是明显的。因此，该 SNP 的功能后果可能与与其他基因和细胞因子的相互作用有关。

在这里，我们发现基线时甲基强的松龙或其他类固醇治疗不影响进展为临床明确的多发性硬化症的风险，但与更大的进展风险相关。后者可能反映出类固醇是针对发病时更严重的疾病（例如更大的炎症）和更快速进展为临床明确的多发性硬化症的。先前已经报道了视神经炎后临床明确的多发性硬化进展缺乏益处，而另一项研究表明类固醇可有效缓解多发性硬化症，但不能预防多发性硬化症的疾病进展。

基线时较高的血清 25(OH)D 不是进展或临床确诊多发性硬化时间的重要预测因子。值得注意的是，在这项研究中，只有一小部分参与者甚至服用了低剂量的维生素 D 补充剂，因此我们无法正确研究首次脱髓鞘事件后补充维生素 D 是否会改变进展为临床确诊的多发性硬化症或临床确诊的时间多发性硬化症诊断。然而，在生命周期内或生命早期，较高的紫外线辐射剂量，以及在随访前的夏季较高的阳光照射，以及维生素 D 相关基因与多发性硬化症之间的联系，发现了保护性关联的发现，支持最近关于紫外线-B 光疗法可能具有保护作用的结果，和/或维生素 D 补充剂。

这些发现提供了有关在一个相对较大的基于人口的首次脱髓鞘事件队列中生活在不同纬度范围内的早期进展为临床明确的多发性硬化症的风险的重要信息。他们强调了可改变的风险因素（如吸烟和终生日晒）的重要性，也强调了遗传因素的重要性。该研究有一些局限性。它包括年龄从 18 岁到 59 岁不等的参与者。回忆早期生活暴露的准确性和精确度可能因年龄而异，因此可能会在研究中引入偏见。此外，由于数量少，我们无法评估一些潜在的风险因素，例如随访期间的新妊娠。也许令人惊讶的是，和HLA DRB1*1501。这与以前的研究一致并且可能与研究设计的特征有关，而不是真正表明发病的风险因素与进展的风险因素不同。发病的风险因素通常使用病例对照或嵌套病例对照设计；对照组是患有和未患这种疾病的人，研究设计非常适合多发性硬化症等罕见疾病，能够通过增加对照组/未受影响组的规模来提高研究能力。在研究患有多发性硬化症或首次脱髓鞘事件的一组人中的预测因子时，对照组之间的差异较小（而不是患有或未患有疾病，存在或多或少的活动性疾病的阴影），并且通常较小样本量。

值得注意的是，数据收集发生在应用麦当劳标准 2010 和最近的麦当劳标准 2018 之前，这些标准允许在最初的第一次脱髓鞘事件时借助 MRI 诊断多发性硬化症，和 CSF 寡克隆带以及 MRI。³在这个队列中，很难回顾性地采用这些标准，因为在最初的 MRI 扫描中钆的使用受到限制，并且腰椎穿刺不是许多地区多发性硬化检查的常规部分，因此这些诊断方法并不均匀也没有普遍适用。因此，我们无法评论我们是否能够在该队列早期诊断出多发性硬化症，尽管很可能是这种情况。值得注意的是，在 202 名参与者中，只有 15 名在其基线 MRI 上有可用数据，扫描结果正常，这表明绝大多数人可能在这个时间点诊断出多发性硬化症，使用钆或测量寡克隆带。这对于仅在基线访谈中发生第一次脱髓鞘事件并且在 2-3 年未临床或放射学转变的参与者尤其相关。然而，当前研究的一个价值在于，它提供了与广泛的风险因素相关的自然（无疾病修饰治疗）疾病进展的信息，综合起来，这些信息可能不再适用于广泛的治疗现在可用于新发多发性硬化症的选择和积极治疗。

(责任编辑：佳学基因)

顶一下

(0)

踩一下

(0)