【佳学基因检测】希特林蛋白缺乏症基因检测基因检测机构比较

基因检测导读：

希特林蛋白（Citrin）是一种钙结合天冬氨酸-谷氨酸载体蛋白，由 SLC25A13 基因编码，其突变可导致 citrin 缺乏症，这是一种常染色体隐性遗传病。 柠檬酸缺乏的表现包括柠檬酸缺乏引起的新生儿肝内胆汁沉积（NICCD：OMIM#605814）、柠檬酸缺乏引起的中间生长障碍和血脂异常以及成人II型瓜氨酸血症（OMIM#603471）。新生儿肝内胆汁沉积 NICCD 是一种典型的代谢性疾病，会导致新生儿胆汁淤积。希特林蛋白缺乏症患者在没有通过基因检测进行确诊的情况下，会被诊断为新生儿肝内胆汁沉积、柠檬酸缺乏、生长障碍、血脂异常以及瓜氨酸血症。基因检测局限于医生所诊断的疑似疾病类型，会导致没有找到致病基因或疾病不是由基因引起的错误结果。

基因解码是基因检测的依据和全面性的一个因素

希特林蛋白（Citrin）是一种由 SLC25A13 基因编码的钙结合天冬氨酸-谷氨酸载体蛋白，位于染色体 7q21.3 上。希特林蛋白（Citrin）蛋白由 675 个氨基酸组成，分子量为 74 kDa。 它位于线粒体内膜，具有 6 次跨膜跨度，同时在肝脏、小肠、肾脏和心脏中表达。 在肝脏中发现最高表达。

希特林蛋白（Citrin） 缺乏症是一种由 SLC25A13 基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。 Citrin 缺乏症包括多种临床表型，包括由 citrin 缺乏引起的新生儿肝内胆汁沉积 (NICCD: OMIM#605814)、中间生长障碍、由 citrin 缺乏引起的血脂异常、和 II 型瓜氨酸血症 (OMIM# 603471）。NICCD 是一种导致新生儿胆汁淤积的经典代谢性疾病，通常发生在出生至 6 个月之间，表现为轻度天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高、直接胆红素水平高、低血糖和凝血试验异常 结果。 这种情况还与高水平的半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、苏氨酸/丝氨酸比率和甲胎蛋白有关。 基因解码表明，SLC25A13基因突变是NICCD的病因。

这样一个患者在佳学基因做了检测

患者为2个月大男婴，因“产后皮肤黄变、转氨酶高于正常值”于2023年3月20日在佳学基因合作医院就诊。 孩子出生于2023年1月24日，出生时身长49厘米（平均），体重2.9公斤（平均）。 因皮肤发黄被送往当地医院治疗； 理化检查显示总胆汁酸、ALT、AST 值高于正常值。 随后进行光疗； 然而，患者出院时没有任何改善。 2个月时，孩子身长51.5cm（-2SD），体重3.8kg（-2SD），全身皮肤发黄无改善，并伴有生长迟缓。 入院后肝功能检查显示ALT为96 U/L（参考值 < 50 U/L），AST为69 U/L（参考值 < 40 U/L）。 由于两项指标均高于正常，给予“复方甘草酸苷片”口服7天； 然而，黄色皮肤染色仍然存在。 复查肝功能显示AST恢复正常，ALT为107U/L，于是临床医师给予“谷胱甘肽”泵治疗5天，孩子的ALT升至114U/L。 该患者在北京儿童医院进一步治疗，2个月零13天时接受基于全外显子的致病基因鉴定基因解码，未经特殊治疗，被诊断为“希特林蛋白（Citrin）缺乏症”。 2023年8月22日，孩子6个月零12天时，再次住进医院。 孩子皮肤的黄斑已经消退，肝功能检查已经恢复正常，但生长迟缓仍然存在。 此时，孩子身长64cm（-2SD），体重7kg（-2SD）； 父母进一步告诉我们，孩子 4 个月大时身长 55 厘米（−2SD），体重 4.4 公斤（−2SD）。

孩子出生时为G1P1，并在妊娠39 + 5周时自然分娩。 无窒息、缺氧史，母亲孕期无特殊病史，既往无疾病，无类似家族史。 患者出生后混合喂养，4个月后改为深度水解奶粉混合喂养。 孩子出现运动发育迟缓，3个月时只能抬头，4个月时可侧卧，6个月时可翻身，但无法独立坐起。

基因检测与希特林蛋白缺乏症诊断与治疗的共识

根据基因解码的结果，人体内 SLC25A13 基因编码肝天冬氨酸/谷氨酸载体同工型 2 蛋白，通常称为 citrin。该蛋白促进线粒体天冬氨酸与胞质谷氨酸的交换，因此在尿素、蛋白质和代谢物中发挥重要作用。 核苷酸合成途径。 因此，在柠檬酸缺乏的情况下，线粒体无法将天冬氨酸转运到细胞质中，导致精氨酸琥珀酸合成缺陷、瓜氨酸血症和高氨血症。 柠檬苦素的损失会损害尿素和蛋白质合成、有氧糖酵解、糖原产生和能量代谢。 

NICCD 是一种柠檬酸缺乏症，其特征是多种氨基酸的短暂肝内胆汁淤积，包括瓜氨酸、蛋氨酸、精氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。 其他表现包括高半乳糖血症、血清总胆汁酸、甲胎蛋白和胰腺分泌性胰蛋白酶抑制剂升高、低出生体重、低蛋白血症、低血糖、凝血因子减少和生长障碍。 虽然这些症状通常会在 1 岁时消失，但只有少数患者进展为需要肝移植的肝功能衰竭，并且一些婴儿在几十年后出现 II 型瓜氨酸血症。 同时，许多 NICCD 患者在婴儿期无症状。 NICCD 的肝脏组织病理学通常表现为脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化，很少表现为肝硬化。 胆汁淤积和脂肪肝通常会在 1 岁时得到改善。 

佳学基因此受检者出生后出现皮肤发黄，化验显示ALT和AST水平高于正常。 初步诊断为新生儿黄疸； 但光疗后孩子的病情并没有好转，皮肤持续发黄，肝功能异常。 随后的消化超声检查未发现任何异常，排除了黄疸、病毒性肝炎等疾病，以及巨细胞病毒、EB病毒、Torch病毒等嗜肝病毒感染引起的肝损伤。患者也没有发现任何异常。 出生后服用可能引起肝损伤的药物史，因此也排除了药物性肝损伤的可能性。 口服复方甘草酸苷片7天后，AST恢复正常，但ALT未明显下降，故给予谷胱甘肽泵治疗5天，随后肝功能复查显示ALT再次升高。 为进一步明确诊断和治疗，孩子在北京儿童医院接受治疗。 考虑到出生后生长迟缓、ALT持续升高，不能排除遗传代谢性疾病的可能性，在征得孩子和家长知情同意后，对孩子和家长进行了基于全外显子的致病基因鉴定基因解码。 检测结果表明SLC25A13基因外显子3杂合缺失，根据ACMG指南初步判定该变异体具有致病性。 最终诊断为NICCD。

根据佳学基因数据库，已在citrin缺乏症患者中鉴定出至少31种SLC25A13基因突变，其中c.851_854del和c.615 + 5G NA突变占中国citrin缺乏症患者的80%。 与其他报道病例不同，本例患者理化检查显示ALT持续升高，但不伴有典型的高水平半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、苏氨酸/丝氨酸比值或甲胎蛋白等，并且 消化超声未显示任何脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化或肝硬化的迹象。 有症状的是，该患者出现皮肤长期发黄并伴有生长迟缓。 该患者是首例报道的因致病基因杂合缺失而导致柑橘缺乏症的病例。 通过随访得知，目前孩子6个月大，身长64 cm（−2SD），体重7 kg（−2SD），全身无黄染，肝脏无异常。 功能已恢复正常。 

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