【佳学基因检测】歌舞伎综合症基因检测患者的临床特征全谱

歌舞伎综合症基因检测患者的面部特征

与歌舞伎综合征相关的主要面部特征包括长睑裂；下眼睑外侧三分之一外翻；拱形和宽阔的眉毛，侧面三分之一稀疏；鼻小柱短的宽/凹陷的鼻尖；和大的、突出的或杯状的耳朵。畸形面部特征在儿童早期（ 3至 12 岁之间）最为明显，而在新生儿、婴儿和成人中程度较轻. 虽然面部畸形被认为是歌舞伎综合征的主要特征，但与1型歌舞伎综合征患者相比，2型歌舞伎综合征患者可能不太可能具有典型的面部特征。

歌舞伎综合症基因检测患者先天性心脏缺陷

歌舞伎综合症基因检测患者先天性心脏缺陷的出现频率各不相同，范围在 28% 到 80% 之间；大多数在产前或早期就被诊断出来，主要累及左心室流出道，包括房间隔和心室间隔。按患病率降序排列，最常报告的是室间隔缺损、主动脉缩窄、房间隔缺损、二尖瓣主动脉瓣、动脉导管未闭和左心发育不全综合征。与1型歌舞伎综合症基因检测患者相比，2型歌舞伎综合症基因检测患者心血管异常的患病率可能更高。

歌舞伎综合症基因检测患者的免疫系统

60-73% 的歌舞伎综合征患者存在免疫缺陷和自身免疫性疾病。低丙种球蛋白血症发生率高达 58% , IgA缺乏症发生率高达80 % 。与普通变异型免疫缺陷病 (CVID) 一样，免疫球蛋白水平在儿童时期可能是正常的，但后来变得异常，并且自身免疫表现可能随着年龄的增长而增加. 在大型歌舞伎综合征登记处，感染、低丙种球蛋白血症、免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺炎和白斑病的患病率在儿童（<9 岁）、青少年（9-18 岁）和成人（>18 岁）之间相似；然而，与儿童和青少年相比，成人自身免疫性疾病的患病率在统计学上显着更高。慢性中耳炎是儿童免疫缺陷的后遗症，在患有歌舞伎综合征的儿童中很常见，发生在高达 40% 的个体中。在极少数情况下，严重的中耳炎会导致耳聋。

自身免疫性疾病通常出现在 4 至 13 岁的儿童晚期。最常见的自身免疫性表现包括免疫性血小板减少性紫癜（伴或不伴溶血性贫血或自身免疫性中性粒细胞减少症） 、白斑 、自身免疫性甲状腺炎 、1型糖尿病 、和 3 型膜性肾小球肾炎。有趣的是，选择性 IgA 缺乏症（在歌舞伎综合征中很常见）可能与 I 型糖尿病的发展有因果关系. 炎症性肠病也有报道。

据报道，严重免疫功能受损的患者过早死亡的罕见病例。在一项研究中，5 例死亡中有 3 例继发于免疫病理并发症，包括急性支气管炎 (n = 2) 和继发于慢性埃文斯综合征 (n = 1) 的急性溶血，分别发生在 <1、2 和 24 岁.

歌舞伎综合症基因检测患者的神经系统异常

先天性中枢神经系统畸形和功能性神经系统异常很常见。肌肉张力减退非常普遍 (51–98%)，并可能导致长期后遗症，包括发育迟缓和口腔运动功能障碍。新出现的证据表明肌张力减退可能是由于骨骼肌的原发性缺陷。构音障碍并不少见 (10–26%)，而且可能被低估了。前庭功能障碍也会导致粗大运动延迟。癫痫的估计患病率为 17% ，发病年龄从婴儿期到青春期不等. 累及表现为局灶性运动缺陷的额叶和颞叶区域的部分性发作已有详细描述。尚未确定致痫区与多小脑回之间的关系。

结构性中枢神经系统异常可能与种族有关；尽管不能排除报告偏倚，但大多数皮质发育不良病例都是在白种人中报告的。报告的先天性脑异常范围继续扩大。最近，描述了一例前脑叶全脑畸形。

歌舞伎综合症基因检测患者的癌症风险

癌症的发病率以及歌舞伎综合征患者是否具有更高的恶性肿瘤倾向尚不清楚。组蛋白甲基转移酶KMT2D的体细胞突变经常与肿瘤发生有关，并且根据生物学背景，这种甲基转移酶可能发挥肿瘤抑制或促进功能。有人提出，由于体细胞二次命中突变，具有KMT2D种系变异的患者患癌症的风险可能增加. 尽管如此，据报道只有不到 20 名歌舞伎综合征和恶性肿瘤患者，主要影响软组织或血液系统。歌舞伎综合症基因检测患者中报告的实体和软组织肿瘤和诊断时的年龄包括：肾母细胞瘤，3 岁；神经母细胞瘤，6 个月；低级别纤维粘液样肉瘤，11 岁；滑膜肉瘤，16 岁；侵袭性硬纤维瘤病，10 岁；肝母细胞瘤，6 岁；肝细胞癌，15 岁；巨细胞成纤维细胞瘤，12 岁；脊柱室管膜瘤，23 岁. 血液恶性肿瘤和诊断年龄包括霍奇金淋巴瘤，34 岁；急性淋巴细胞白血病，1 岁；Burkitt 淋巴瘤，分别为 岁和 5 岁。值得注意的是，Epstein-Barr 病毒 (EBV) 阳性伯基特淋巴瘤更常见于免疫功能低下的患者，这或许可以解释其与歌舞伎综合征的关系。毛细胞瘤是一种毛细胞基质的良性肿瘤，也有发现。

歌舞伎综合症基因检测患者的内分泌病

内分泌功能障碍在歌舞伎综合征中很常见。35-85% 的个体会出现出生后生长受限，并且比生长激素缺乏症更常见。最近的注意力集中在持续性高胰岛素血症性低血糖症上，这在歌舞伎综合征中很可能漏诊或漏报。如果不治疗，高胰岛素血症性低血糖会导致发育迟缓和永久性神经系统损伤. 婴儿期持续性低血糖症归因于垂体激素缺乏、生长激素缺乏、肾上腺功能不全，更值得注意的是，胰腺 β 细胞的胰岛素分泌失调。持续性低血糖在2型歌舞伎综合症中可能更常见，表明可能存在基因型-表型相关性。支持这一点的是，抑制KDM6A增加了小鼠模型中胰岛细胞的胰岛素释放。

歌舞伎综合症基因检测患者中有两例孤立性中枢性尿崩症 (DI) 。虽然先天性脑畸形可导致中枢性尿崩症，但大多数病例是特发性的。在这些病例报告中，一名患者在 MRI 上有异常的垂体腺和垂体柄。

在歌舞伎综合征，成年早期患 II 型糖尿病的风险可能高达 20%。在这种情况下，II 型糖尿病通常与肥胖并存。

歌舞伎综合症基因检测患者的泌尿生殖系统异常

总共有 30–40% 的歌舞伎综合征患者有泌尿生殖系统异常。肾脏和泌尿生殖系统异常都很常见；最常见的肾脏畸形是马蹄肾和肾发育不全。在男性中，隐睾和尿道下裂是最普遍的泌尿生殖系统异常]。据记载，其他异常的罕见病例包括输尿管和肾脏重复、异位肾脏、肾发育不全、阴唇发育不全。肾功能障碍和衰竭是罕见的，发生在少数孤立的病例中。大多数严重肾功能不全的病例继发于先天性肾发育不良。肾脏异常会增加对尿路感染的易感性，并不太常见地增加肾结石。有趣的是，总体而言，KS2 患者泌尿生殖系统异常的患病率可能高于1型歌舞伎综合症基因检测患者，但肾脏和肾道异常的患病率较低。

歌舞伎综合症基因检测患者的眼科异常

38–72% 的歌舞伎综合征患者会出现眼部异常。除了主要特征（例如，长睑裂、下眼睑外翻和内眦赘皮）外，在 10-20% 的个体中观察到伴有连续流泪的上睑下垂、眼睑外翻和百夫长眼睑综合征。高达 90% 的患者可能会出现屈光不正，尤其是散光。小眼畸形、无眼畸形和缺损 (MAC) 谱是第三大最常见的表现，约占 3.2% 的病例。在一大群2型歌舞伎综合症基因检测患者的，有 11% 的患者出现眼球震颤。

歌舞伎综合症基因检测患者的胃肠道疾病

喂养困难和反流在歌舞伎综合征中非常普遍，但先天性胃肠道异常罕见，发生率约为 5%。肝脏疾病的患病率在 2-21% 之间。

歌舞伎综合症基因检测患者的的生殖健康

关于与歌舞伎综合征相关的生育力和生殖健康的信息很少。据记载，歌舞伎综合症在男性和女性之间的家族传播。内分泌失调会影响生育能力，但现有基因检测记载并未充分讨论其影响范围和影响。患者和临床医生都将从该领域的进一步研究中受益。

歌舞伎综合症基因检测患者的产前和围产期注意事项

佳学基因要求各临床合作伙伴加经歌舞伎综合征的产前和围产期并发症的数据收集。已有的临床记录显示在 69% 和 44% 的病例中，妊娠中期和晚期的超声检查和四联筛查异常。 25–41% 的妊娠发生羊水过多，而在一般人群中这一比例为 0.5–2%。颅面畸形或吞咽功能障碍这两种歌舞伎综合征的充分描述的特征可能促成了这一发现。

歌舞伎综合症基因检测患者的生长和喂养

出生后生长受限 (60–83%) 和身材矮小 (31–81%)在歌舞伎综合征中很常见。出生参数通常是正常的，但发育迟缓和生长受限在婴儿期变得明显，可能继发于喂养问题和肌张力减退，导致吸吮和吞咽协调不佳。65-74 % 的婴儿因婴儿严重喂养困难而需要鼻胃管或胃造口管。早产、生长激素缺乏、骨龄延迟、吸入性肺炎、先天性心脏缺陷和腭畸形也有助于延迟或异常生长，但不能完全解释生长受限。在型歌舞伎综合症基因检测患者 中，已经描述了生长参数的性别差异；在一项研究中，与女性相比，男性出生时长更短，上次检查时身高明显更短。评估重组人生长激素 (rh-GH) 疗法对歌舞伎综合征儿童的影响的研究有限。几项小型研究显示出令人鼓舞的结果，表明在至少一年的 rh-GH 治疗后线性增长有统计学意义的显着增加，而不会对心血管健康产生负面影响. 如果不进行生长激素治疗，成年身高可能会比健康对照组的平均值低 −5.57 SD 和 −1.08 SD，女性受到的影响比男性更严重。

歌舞伎综合症基因检测患者的的自然发育过程还没有清楚记载。在一项分析中，儿童身高比健康对照组的平均值低 −2.1 到 −5 标准差；27%的儿童身高在正常范围内；没有一个比平均值高出 +0.5 标准差。在另一项研究中，平均出生长度分别比男性和女性的平均值低 −0.14 SD 和 −0.11 SD。生长受限在一岁时变得更加明显，并一直持续到成年期。最近开发了1型歌舞伎综合症基因检测患者的 特定生长图表以建立规范生长参数。

有趣的是，多达 50% 的歌舞伎综合征患者会在儿童晚期或青春期变得超重或肥胖。在一项研究中，57% 的 5 岁以上患者的 BMI 处于超重至肥胖范围；这些孩子中有 75% 未能在婴儿期茁壮成长。毫不奇怪，青春期肥胖与严重的合并症有关，并且会加剧先前存在的医疗问题，例如髌骨脱位，这在年龄较大的歌舞伎综合征儿童中更为常见，尤其是膝关节过度活动的女性。由于早发性动脉粥样硬化 和生长激素缺乏，KS 患者也可能具有发生高血压的固有倾向，即使没有其他代谢危险因素，这与内皮功能障碍、内膜厚度增加和主动脉弹性降低有关。

歌舞伎综合症基因检测患者的语言与发育过程

歌舞伎综合症基因检测患者的儿童的发育的关键节点通常会延迟。认知障碍、肌张力减退、骨骼异常、先天性心脏缺陷、听力损失和胃肠道异常可导致言语和语言发育、进食和吞咽、行走、坐直和如厕训练延迟。尤其是传导性和感音神经性听力损失与较差的语言结果有关。

在一项分析中，获得发育里程碑的平均年龄如下：独立坐姿，11 个月；独立行走，20 个月；单字发音，21 个月。语言发展一律延迟；只有一名患者在发育适当的时间获得了他们的第一个单词。

歌舞伎综合症基因检测患者的语言习得各不相同。虽然大多数儿童最终会说出完整的句子，但个别案例记录了儿童在 10 岁以上之前不会说出一个单词或简单的句子。在极端情况下，患者可能无法使用语言。运动和语言发展并不总是相关的；有些人可能有严重的运动障碍，但语言能力相对较强，反之亦然。

佳学基因尚未总结出明确的精神运动发育模式，数据仅限佧别病例。但是支持基因型-表型的观点已经出现。KDM6A 的单倍体不足同样与更严重的精神运动发育迟缓相关。在2型歌舞伎综合症基因检测患者中，男性可能表现出更严重的神经发育问题，而患有歌舞伎综合症2型 的女性则表现出更多变的神经发育特征，这可能是由于 X 染色体失活的差异。KDM6A蛋白截短突变患者与改变蛋白质的变体相比，还可能表现出更严重的智力障碍。

歌舞伎综合症基因检测患者的认知能力

智力障碍 (ID) 是歌舞伎综合征的主要特征之一，出现在高达 90% 的病例中。智力障碍通常被指定为智商 (IQ) 分数低于 70，属于年龄匹配个体的“非常低的功能范围”（底部 2%）。在歌舞伎综合征，智力障碍通常为轻度至中度；平均智商在 50 多岁或 60 多岁中低，范围为25–109 。高达 92% 的歌舞伎综合征患者的智商为 80 或更低 ]。IQ 分数在 40 以下代表此类患者智商的下限。

严重的 智力障碍很少见，仅在少数病例中发现。歌舞伎综合征患者通常在语言推理和工作记忆方面具有相对优势，对面孔、音乐、歌词、事件和日期具有出色的长期记忆。还观察到适龄规划、认知灵活性和社会认知。相反，在视觉空间技能、处理速度和非语言推理方面存在相对缺陷. 佳学基因在与受检者父母沟通时，有的患者存在的认知障碍包括阅读地图、按照指示前往某个位置和数学问题。

歌舞伎综合症基因检测患者的沟通、言语和语言

口腔运动、言语和语言缺陷的可变模式反映了神经、口面部、结构、听力和认知障碍。

跨多个语言子域（例如，语义、句法、形态和语用）存在接受性和表达性语言延迟；然而，一种语言领域的缺陷并不能预测另一种语言领域的无序发展。发音和共鸣也会受到影响；言语通常被描述为“厚重、含糊不清和模糊不清”，共振被描述为“超鼻音” ，可能继发于口腔运动协调不良和肌张力减退. 构音障碍以辅音不准确、声音刺耳、鼻音过多和语速减慢为特征，很常见。具有正常认知和适当表达/接受词汇的儿童可能会使用语音过程来简化单词或表现出较差的词法句法（例如，“词尾”，如 -ing、复数 -s）能力。

一些研究报告说，随着年龄的增长，言语、语言和口腔运动功能有所改善；然而，其他人得出相反的结论，指出语言障碍会随着时间的推移而恶化。无论如何，大多数歌舞伎综合征患者的沟通缺陷会持续到儿童早期或青春期。

歌舞伎综合征基因检测患者的行为表型

自闭症样行为、多动、注意力不集中、冲动、自残、睡眠障碍、多重恐惧症、情绪失调、适应能力受损、沟通困难和同伴互动困难、眼神接触不良和焦虑症是相关的多种行为表型与歌舞伎综合征。尽管儿童可能表现出类似自闭症的行为，但在少数情况下符合自闭症的诊断标准。

严重的行为表型（例如，攻击性、对立行为）很少见，仅发生在有严重认知缺陷的患者中。歌舞伎综合症基因检测儿童的行为通常与其实际年龄相符，并表现出与年龄相适应的不良行为。

更一致的是，患有歌舞伎综合征的儿童社交外向、健谈和深情，具有良好的社交能力和和蔼可亲的天性。一项针对歌舞伎综合征青少年的小型调查报告了一系列情绪影响，包括焦虑、悲伤、沮丧和与其他人不同的感觉。

 

歌舞伎综合症基因检测的临床评估：建议按器官系统进行初始评估。

系统1	评估	评论
生长	测量身高、体重和头围	虽然婴儿可能患有 FTT，但青少年和成人可能患有肥胖症。提供特定于歌舞伎综合征的生长图表
眼科	眼科评估	用于评估斜视、屈光不正、上睑下垂和角膜异常
听力	基线听力学评估	评估传导性和/或感音神经性听力损失
嘴	腭部异常的定向评估	如果怀疑有腭部异常，考虑转诊给颅面专家
	考虑对 3 岁以上的人进行牙科评估
心脏	超声心动图显示主动脉弓	评估先天性心脏缺陷，包括主动脉缩窄
	考虑心电图	如果怀疑心律失常
呼吸系统	考虑胸片以评估膈肌事件	患有呼吸系统疾病、慢性咳嗽或复发性肺炎的人
胃肠/喂养	评估营养状况、喂养、GERD	考虑由喂养团队和/或 VFSS 对疑似吞咽困难的人进行评估
泌尿生殖系统	基线肾脏超声	评估肾脏异常和肾积水
	男性尿道下裂和/或隐睾症的体格检查
肌肉骨骼	考虑脊柱侧凸患者的脊柱 X 光片	评估脊椎异常
内分泌科	高胰岛素血症的评估	持续性低血糖的新生儿和婴儿
	评估甲状腺功能减退症和生长激素缺乏症	在那些生长速度异常的人中
免疫学	诊断时或一岁时（以较晚者为准）的 T 细胞计数、T 细胞亚群和血清免疫球蛋白水平	如果免疫学检查异常或有反复感染史，请转诊至免疫学
神经科	脑电图	在那些疑似癫痫发作的人中
	脑核磁共振	评估癫痫患者的脑结构畸形
		评估具有提示症状的患者的 Chiari I 畸形
精神病学/行为学	神经精神评估	包括筛查是否存在行为问题，包括睡眠障碍、多动症、焦虑和/或年龄大于 12 个月的个体的自闭症特征提示
杂项/其他	发育评估	包括运动、言语/语言评估、一般认知和职业技能
	咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师	医疗之家、护理协调、分子诊断和咨询

KS = 歌舞伎综合症；FTT = 未能茁壮成长；EKG = 心电图；GERD = 胃食管反流病；VFSS = 电视荧光吞咽研究；EEG = 脑电图；MRI = 磁共振成像；ADHD = 注意力缺陷/多动障碍；ASD = 自闭症谱系障碍。
歌舞伎综合症器官系统健康监测。

系统1	评估	频率
生长	至少测量身高和体重	每次约会
眼科	眼科或验光以评估视力	至少每年一次
听力	听力评估	至少每年一次
肌肉骨骼	脊柱侧弯的临床评估	每次预约直至骨骼成熟
内分泌科	甲状腺功能检查	每 2-3 年
免疫学	评估全血细胞计数、免疫球蛋白水平、流式细胞术？	每 2-3 年
杂项/其他	监测发育进度和教育需求	在童年和青春期的每次访问中

歌舞伎综合症通过适应症治疗表现。

表现1	治疗	注意事项/其他
斜视、屈光不正、上睑下垂、眼球突出	眼科标准治疗
听力损失	考虑传导性听力损失患者的压力平衡管	转诊给耳鼻喉专家和听力学家
	对于感音神经性听力损失的人，可以考虑使用助听器
唇裂和/或腭裂	标准治疗	通过专门的颅面诊所进行管理是理想的
		腭可能较短，这可能导致典型的唇裂修复后腭咽功能不全
牙齿异常	如果注意到牙齿发育不全或明显的咬合不正，则进行正畸转诊
先天性心脏缺陷和/或心律失常	每个心脏病学的标准治疗	目前尚不清楚主动脉瘤的风险是否增加；但是，如果考虑进行导管插入术或血管成形术，则应将主动脉瘤的潜在风险增加告知治疗团队
喂养困难/GERD	标准治疗，可能包括婴儿和学步儿童在餐后增稠喂养和适当定位	可以考虑对 GERD 进行药物治疗
	胃造瘘管的考虑	存在严重进食困难和/或吸吮和吞咽不协调的患者
慢性腹泻	转诊至消化内科专家	考虑评估吸收不良和/或乳糜泻
尿道下裂/隐睾症	每个泌尿科的标准治疗
高胰岛素血症和甲状腺功能减退症	每个内分泌学的标准治疗
身材矮小	考虑生长激素治疗
反复感染	对于那些有免疫球蛋白缺乏症的患者，可以考虑静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 治疗	转介免疫学
癫痫症	根据神经病学的标准抗癫痫治疗
乳房过早发育	如果没有其他性早熟迹象，则无需治疗
需要麻醉	因关节松弛影响颈椎，插管时注意体位	关于可能使插管困难的潜在结构性气道异常的教育

 

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