【佳学基因检测】基因检测单基因突变负荷分流程介绍

在设计基因解码的单基因突变负荷分析流程时，佳学基因将遗传原因未知的罕见单基因疾病纳入了设计要求中，这增加了致病基因突变检出率。每种单基因疾病都可能由任意数量的疾病相关基因的突变引起，佳学基因的这一考虑也区别于基于数据库比对的基因检测包中采用的明确有限的基因的数量。为了说明这一分析方法的效力，基因解码先举出一一个简单的两类模型，其中变异要么是致病的（它们可以引起疾病），要么是良性的（对疾病风险没有影响）。根据单基因疾病的概念来定义一种疾病，其中单个疾病相关基因的致病突变在很大程度上导致了任何一个此类疾病患者的病例。具体来说，佳学基因要求因果突变的外显率大大高于疾病的患病率。如果这是正确的，任何两个患有特定疾病的相关个体将共同继承相同的潜在致病变异。

在典型的研究设计中，对一组患有单基因疾病的个体和一个合适的对照组进行外显子组测序基因检测。为了提高致病基因检测的阳性率和检出率，佳学基因解码，设置了富集致病性基因突变的标准。标准通常包括次要等位基因频率 (MAF) 阈值和变异对蛋白质功能的预测影响的阈值，基因解码认为更罕见的变异和在蛋白质水平上具有更大影响的变异更有可能对导致疾病的发生。佳学基因将通过这些阈筛选的基因突变称为“合格基因突变”。对于每个基因，使用典型的 2 × 2 列联表检验或其他适用的统计检验比较病例和对照受试者之间合格基因突变的频率。

在理想情况下，致病变异可以很容易地与良性变异区分开来，但在大多数情况下，一部分合格的变异实际上是良性的，而一部分不合格的变异实际上是致病的。此外，如果存在不完全外显率，未患病的对照个体实际上可能含有致病变异。因此，无病对照中存在的合格变异包括：（1）难以与致病变异区分开来的良性变异和（2）存在不完全外显的致病变异。对照受试者中的这些合格变异代表每个基因的背景变异率。如果基因解码能够完美区分致病变异和良性变异，那么无病对照受试者中的所有合格变异序列都将代表不完全外显的基因突变。相反，如果所有致病变异都是完全外显的，那么无病对照受试者中的所有合格变异都将代表被错误分类的良性变异。类似的论点适用于病例受试者中存在的合格变异，除了合格变异还包括表现疾病的致病变异。佳学基因采用的基因解码假设对于每个基因，不导致疾病的变异背景率（包括不表现为疾病的不完全外显的致病变异和被错误分类的良性变异）在病例和对照受试者之间是相同的。

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