【佳学基因检测】伊洛哌酮治疗精神分裂症的疗效及安全性研究进展

1. 1.简介
   1. 1.1.疾病负担

精神分裂症的患病率约为1%一般人口，每10万人受影响15.2人。患者可表现为积极（幻觉、妄想）、消极（快感减退、情绪平淡和言语贫乏）和认知（执行功能差、困难聚焦和工作记忆问题）症状1.2.1。除了由此产生的发病率（多次住院、残疾、生活质量受损）精神分裂症与死亡率增加有关自杀率为20%～40%，自杀成功率高达13%。精神分裂症也与一个重大的财务成本。2013年美国精神分裂症的经济负担估计为1557亿美元，其中直接医疗费用377亿美元，直接非医疗费用93亿美元，间接费用1173亿美元。最大的成本与就业（38%）和生产力损失有关由于护理（34%）和直接医疗费用（24%）。
 

1. 1.2.精神分裂症治疗

抗精神病药是精神分裂症治疗的主要药物，第一代抗精神病药（FGA）是历史上治疗精神分裂症的首选药物。FGA主要通过


阻断多巴胺D2受体，但常伴有锥体外系副作用（EPS）。第二代抗精神病药（SGA）同时作用于多巴胺和5-羟色胺受体，越来越成为大多数患者的理想治疗选择，甚至尽管对比研究并未一致显示SGAs优于FGAs。理论上，与中脑边缘系统中D2受体的亲和力相比，中脑皮质系统中5-HT2a的亲和力更高改善阴性症状，同时减少EPS症状。
 

2. 2.伊洛哌酮

伊洛哌酮是美国食品和药物管理局于2009年5月批准的第二代抗精神病药，用于治疗成人精神分裂症。它主要通过D2/5HT2a受体拮抗作用发挥作用，对5HT2a受体的亲和力大于对D2受体。FDA的批准主要受两个短期（4周和6周）试验的影响。这些研究表明，与安慰剂相比，伊洛哌酮治疗在阳性和阴性综合征量表（PANSS）以及PANSS衍生的简明精神病评定量表上均取得显著改善。本文旨在详细回顾该药，将其与其他第二代抗精神病药区分开来，了解其在当前精神分裂症治疗中的地位，并找出在知识和需要进一步研究的领域方面的差距。

3.作用机理
 3.1.化学结构
伊洛哌酮的化学结构属于苯异恶唑类，类似于利培酮和帕利哌酮。虽然其确切的作用机制尚不清楚，但由于其对5-HT2的亲和力较高，因此提出的作用机制与非典型抗精神病药最为一致与D2受体拮抗作用相比，受体拮抗作用。
 
 
3.2.受体结合亲和力
伊洛哌酮对5-HT2A、α1肾上腺素能受体、D2和D3受体具有较高的结合亲和力。5-HT2A的Ki为5.6，而alpha1为4.7，D2为6.3。作为参考，较弱的5-HT2A粘合剂（如氟哌啶醇）的Ki为61，atα1受体奥氮平的Ki为44，而在D2处，较弱的粘合剂（如氯氮平）的Ki为210。伊洛哌酮对α2 c肾上腺素能受体、D4、5-HT6和5-HT7受体具有中等亲和力。对5-HT1A、5-HT2C、D1和H1受体亲和力较低。5-HT1A、5-HT2C和H1的Ki分别为168、14和437。作为参考，阿立哌唑的Ki为5.5而氯氮平在5-HT2 c时Ki为4.8，在H1时Ki为3.1。伊洛哌酮有两种活性代谢产物。P99是一种活性代谢物，与母体药物相比，其对先前命名的受体的亲和力等于或小于亲和力。P95是第二活性代谢物，对5-HT2A受体和NEα1A、NEα1B、NEα1D和NEα2C有很高的亲和力。伊洛哌酮受体亲和力谱与其他非典型抗精神病药具有相同的特点，包括锥体外系副作用的风险较低在减少阴性症状方面的效果以及可能更大的功效。伊洛哌酮被选为一个大系列由于苯异恶唑在边缘活性与黑质纹状体活性测试中的效力是前者的300倍，因此与标准抗精神病药相比，理论上降低治疗剂量下锥体外系症状的风险。受体结合谱亲和力包括对α1肾上腺素能受体、5HT-2A和D2受体的高亲和力，这些受体是抗精神病药常见的，并且可能是该药物抗精神病活性的原因，而对5-HT2A阻断剂的高亲和力已被证明特异性地刺激组胺神经元活动，增强警觉性，改善认知能力。伊洛哌酮对α2 c肾上腺素能受体的中度亲和力在氯氮平中也有发现，并被认为是氯氮平的原因-pine对精神病的优越治疗效果（至少部分）。α2 C阻断作用的进一步推测见氯氮平具有抗消化动力作用、改善认知和改善阴性症状。伊洛哌酮对毒蕈碱受体具有独特的低亲和力，这可能意味着抗胆碱能副作用（如口干、视力模糊或便秘）的风险较低，而对组胺受体的亲和力可忽略不计-gic H1受体可以解释伊洛哌酮对体重的最小影响。
4.适应症
4.1.治疗适应证
伊洛哌酮被批准用于治疗精神分裂症成人，其疗效通过两个II期试验和四个III期试验确定。临床发展计划涉及3210名暴露于伊洛哌酮的患者，其中9名患者接受了伊洛哌酮治疗分级II期和III期研究（两项II期、四项III期研究和三项长期疗效研究）。
 4.2.第二阶段试验
第一阶段II试验为安慰剂对照试验，纳入104名住院精神分裂症患者，他们每天接受4 mg或8 mg伊洛哌酮的固定剂量。在这项研究中，8毫克/天组显示通过PANSS测定，与安慰剂组相比，显著改善（p=.014）。另一个II期试验纳入了24名诊断为精神分裂症的门诊患者，他们接受不同剂量的伊洛哌酮，并在监测体位血压变化的同时调查每日一次的最大耐受剂量。患者服用2 mg、4 mg、6 mg、8 mg、12 mg、16 mg、20 mg、28 mg和32 mg，每3天增加一次；或剂量为1 mg、2 mg、4 mg、12 mg、16 mg、20 mg和24 mg，每2
天；或剂量为1 mg、2 mg、4 mg、12 mg、16 mg、20 mg和24 mg，每天滴定。各组均以最高剂量持续4d。每天高达32毫克的剂量耐受性良好。
 4.3.第三阶段试验
在III期试验中，所有符合条件的患者诊断为DSM-IV标准定义的精神分裂症。将1943例患者随机分为3组，每组6周，随机、双盲、安慰剂和活动对照组研究中，1066例为伊洛哌酮治疗组。所有三项试验的患者均为18-65岁的男性和女性（平均年龄：38.7岁）精神分裂症急性加重，基线时（PANSS）评分≥60分。所有三个试验都有相似的研究设计。差异包括主要终点的选择、伊洛哌酮的剂量和有效对照。所有三个试验包括筛选、双盲治疗和长期推广阶段。在双盲、三天pla­cebo磨合期后符合标准的患者被随机分为积极治疗组、七天滴定期和五周维持治疗组-
nance治疗。
在研究1中，患者接受伊洛哌酮4 mg、8 mg或12 mg、氟哌啶醇15 mg或安慰剂。本研究的主要疗效变量是PANSS总分从基线到终点（第42天或停药前最后一次就诊）的变化。
在研究2中，患者接受伊洛哌酮4 mg至8 mg/天、10 mg至16 mg/天、利培酮4 mg至8 mg/天或安慰剂。在研究3中，患者接受伊洛哌酮12-16毫克/天，利培酮6-8毫克/天，或安慰剂。在研究3的最后随机分组中，患者接受伊洛哌酮12 mg至16 mg/天、伊洛哌酮20 mg至24 mg/天、利培酮6 mg至8 mg/天或安慰剂。研究2和研究3的主要疗效变量是简明精神病评定量表从基线到终点的变化。第二个疗效变量包括简明精神病评定量表中PANSS阳性、PANSS阴性和PANSS一般精神病理学分量表从基线到基线后评估的得分变化。研究2和研究3还利用了严重程度的临床总体印象。
在研究1中，伊洛哌酮12 mg/d和氟哌啶醇组PANSS总分在统计学上显著改善（p=0.47）（p=0.001）。与安慰剂相比，伊洛哌酮8 mg和12 mg联合组的PANSS评分改善无统计学意义。
在研究2中，伊洛哌酮4 mg/d至8 mg/d（p=0.012）和伊洛哌酮10 mg/d至16 mg/d（p=0.001）的BPRS评分在统计学上显著改善。在研究3中，伊洛哌酮20-24 mg组BPRS评分显著改善（p=0.01）。然而，与安慰剂相比，伊洛哌酮12 mg至16 mg的BPRS评分改善无统计学意义。
 4.4.比较疗效数据
Huhn等人于2019年进行的荟萃分析比较402项研究中口服抗精神病药的疗效。他们的数据包括伊洛哌酮的疗效分析，与安慰剂相比，伊洛哌酮的症状改善具有统计学意义，但治疗量表的标准化平均值差异超过了许多常用抗精神病药。当比较阳性症状、阴性症状和总体症状的改善时，伊洛哌酮（SMD−0.30，−0.22，和−分别为0.33）
落后于利培酮(−0.61，−0.37，−0.55），奥氮平
1.2.1(−0.53，−0.45，−0.56），氯氮平(−0.64，−0.62，−0.89），haloper-
偶像(−0.49，−0.29，−0.47），阿立哌唑(−0.38，−0.33，−0.41），
奎硫平(−0.40，−0.31，−0.42）等。5.

1. 5.安全性和耐受性
   1. 5.1.不良反应概述

与其他SGA类似，伊洛哌酮有一个黑匣子警告，提示老年痴呆相关精神病患者死亡率增加，并可能延长QTc间期，导致抗精神病药恶性综合征、迟发性运动障碍、高血糖和糖尿病、体重增加、癫痫发作、高泌乳素血症、，白血病/中性粒细胞减少/粒细胞缺乏、语言障碍、体温调节异常和增加自杀风险。对伊洛哌酮更为特异的关注是继发于它的α1肾上腺素能拮抗作用，包括剂量依赖性直立性低血压伴头晕、心动过速和晕厥的风险，以及阴茎异常勃起的风险。本节将进一步讨论伊洛哌酮的常见不良反应。
 

1. 5.2.锥体外系症状与静坐不能

对3、6周的急性期试验进行汇总分析，比较伊洛哌酮与氟哌啶醇、利培酮和安慰剂的不良反应情况，结果显示，所有伊洛哌酮组的EPS和静坐不能均有统计学显著改善，使用Pyamidal症状评定量表（ESRS）和p<0.05的临界值。伊洛哌酮也优于齐拉西酮在一项为期4周的双盲研究中，使用ESRS的EPS和静坐不能率（p=0.039）。Weiden等人在考虑对以前服用伊洛哌酮稳定的患者进行长达24周的维持和复发预防时指出稳定期EPS和静坐不能发生率分别为2.5%和3.7%。从利培酮、奥氮平或阿立哌唑改为伊洛哌酮在两种副作用的发生率方面均无统计学意义的变化，无论是否逐渐或突然停止先前的药物治疗。
长期研究也表明，与其他研究的FGA或SGA相比，伊洛哌酮并没有增加EPS或静坐不能的发生率。在完成4周的患者中进行25周的开放标签exension维持试验后伊洛哌酮的疗程中，Cutler等人注意到EPS和静坐不能的发生率没有增加。伊洛哌酮与氟哌啶醇维持治疗46周的对比显示，伊洛哌酮组两种副作用的发生率均降低，伊洛哌酮治疗组静坐不能发生率为3.8%，氟哌啶醇治疗组静坐不能发生率为14.4%，伊洛哌酮治疗组静坐不能发生率为0.8%EPS患者与氟哌啶醇治疗患者的5.9%相比。
短期和长期随机对照试验表明，伊洛哌酮在精神分裂症维持治疗药物使用时，EPS和静坐不能的发生率方面优于FGAs和SGAs。
 

1. 5.3.校正的QT间期

抗精神病药可以延长校正QT间期（QTc）。一些研究已经注意到伊洛哌酮也有延长QTc的倾向，并且与类似的药物相比讨论了它的作用。2019年荟萃分析Huhn等人发现与安慰剂相比，伊洛哌酮增加QTc的平均差异为6.93毫秒，而阿立哌唑或哈洛哌啶没有统计学意义的变化，利培酮增加了4.77毫秒。Cutler等人在为期4周的对比试验中发现伊洛哌酮与齐拉西酮具有类似的QTc延长。2013年的一项详细研究比较了伊洛哌酮与喹硫平和齐拉西酮单独使用以及与CYP2D6和/或CYP3A4抑制剂联合使用的情况，结果发现，尽管服用该药物后QTc增加，一些患者出现轻度心动过速，但没有明显的进一步后果，伊洛哌酮治疗后QTc无明显增加。在一项全基因组关联研究中发现了6个与伊洛哌酮治疗14天后QT延长增加相关的位点但短期和长期的疗效和副作用试验均未发现伊洛哌酮与其他抗精神病药相比QTc延长的任何有统计学意义的结果，也未观察到任何可归因于QTc改变的严重心律失常。
药物治疗，或有易产生这些副作用的医疗条件不适合使用伊洛哌酮。伊洛哌酮的成本是另一个限制其应用的问题使用，特别是当和FGAs相比时，因为它估计为8毫克剂量的30片片剂花费约900美元1.2.1
 
 

1. 6.3.进一步研究

由于伊洛哌酮最近被FDA批准，因此需要进一步的纵向研究，以提供关于慢性精神分裂症患者长期维持治疗的有效性和独特挑战的更强有力的结论。此外，伊洛哌酮没有足够的数据来得出母乳喂养期间使用它的安全性的结论，对这一领域的进一步研究将有助于指导哺乳期母亲的潜在治疗[35]。
 
 

1. 6.4.具体用途

伊洛哌酮将是一个有吸引力的选择，在患者谁特别容易EPS，或谁是表现出突出的负面症状，以及认知缺陷。由于缺乏长效注射选项，它将更好地用于可能是药物依从者的患者，无论是由于良好的家庭和社区支持，还是对其病情的良好洞察。此外，它可以尝试在病人经历了显着增加体重的SGAs。伊洛哌酮作为一种抗精神病药更好地应用于无药物诱导史、直立性低血压或阴茎异常勃起史的人群，以及无易产生这些副作用的遗传或医学条件的人群。因为肝损伤的可能性很低对于患有慢性肝病或有肝损害高风险的精神分裂症患者，伊洛哌酮是一个很好的选择。
 
 

3. 7.结论：

伊洛哌酮是一种口服抗精神病药，2009年FDA批准用于治疗精神分裂症。其性质类似于第二代抗精神病药，EPS发生率相对较低虽然在减少症状方面的总体疗效落后于许多其他SGA药物，但仍有可能减少阴性症状。由于缺乏长效制剂，给那些既无良好服药依从性记录，但体重增加率较低的人群服用药物很困难和肝脏副作用以及它在改善某些认知功能方面的潜力，使它成为一种有趣的药物，尝试在特定的患者群体。对于有直立性低血压或阴茎异常勃起倾向的患者，应特别注意，需要进行额外的研究，以进一步评价不同人口统计的精神分裂症患者的总体维持情况以及它在特定患者群体中的使用，如母乳喂养者。

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