【佳学基因检测】EGFR能否成为乳腺癌的治疗靶点？

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数据分析获悉《Biochim Biophys Acta Rev Cancer》在. 2022 Sep 3;1877(5):188789.发表了一篇题目为《EGFR能否成为乳腺癌的治疗靶点？》肿瘤靶向药物治疗基因检测临床研究文章。该研究由Xiyin Li, Lina Zhao, Ceshi Chen, Jianyun Nie, Baowei Jiao 等完成。促进了肿瘤的精准治疗与个性化用药的发展，进一步强调了基因信息检测与分析的重要性。EGFR(表皮生长因子受体)是否可以成为乳腺癌的治疗靶点,目前研究结果还不一致。一些研究显示,EGFR在部分乳腺癌特别是三阴性乳腺癌中过表达,并与不良预后相关。针对EGFR的药物如吉非替尼、厄洛替尼等与化疗联合使用,可以改善这些乳腺癌患者的临床效果。所以对于这一小部分乳腺癌患者,EGFR可能是潜在的治疗靶点。但是大多数研究并未发现EGFR在乳腺癌中广泛过表达。EGFR抑制剂单药疗效有限,且会增加毒副作用。所以对于大多数乳腺癌患者,EGFR抑制剂疗效不确切,仍需进一步研究验证。总体来说,EGFR抑制治疗适用于EGFR高表达的乳腺癌患者,但对大多数乳腺癌患者疗效仍不确定,还需要进一步研究探讨。同时说明，对于乳腺癌患者使用靶向药物需基因检测信息的指导。

肿瘤靶向药物及精准治疗临床研究内容关键词：

乳腺癌,表皮生长因子受体,蛋白质降解,靶向治疗

肿瘤靶向治疗基因检测临床应用结果

表皮生长因子受体 (EGFR) 在某些癌症类型中高度表达，并参与调节癌症进展的生物学特征，包括增殖、转移和耐药性。针对 EGFR 的多种药物已被开发并批准用于多种癌症类型，例如肺癌和结肠癌。然而，迄今为止，EGFR抑制剂在乳腺癌中尚未取得令人满意的临床效果，乳腺癌仍然是女性最严重的恶性肿瘤类型。因此，阐明与 EGFR 抑制剂在乳腺癌中无效相关的潜在机制和开发新的 EGFR 靶向策略（例如，联合治疗）仍然是关键挑战。各种研究已经证明了乳腺癌中EGFR水平的异常表达和维持。在这篇综述中，我们总结了乳腺癌细胞中 EGFR 蛋白表达的调控机制，包括 EGFR 突变、扩增、内吞功能障碍、循环加速和降解障碍。我们还讨论了直接或间接作用于 EGFR 的潜在治疗策略，包括降低 EGFR 蛋白表达、治疗靶蛋白以介导精确清除以及抑制非 EGFR 信号通路。本综述将为EGFR高表达的乳腺癌患者提供新的治疗视角。表皮生长因子受体；蛋白质降解；靶向治疗。

肿瘤发生与复发转移国际数据库描述：

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is highly expressed in certain cancer types and is involved in regulating the biological characteristics of cancer progression, including proliferation, metastasis, and drug resistance. Various medicines targeting EGFR have been developed and approved for several cancer types, such as lung and colon cancer. To date, however, EGFR inhibitors have not achieved satisfactory clinical results in breast cancer, which continues to be the most serious malignant tumor type in females. Therefore, clarifying the underlying mechanisms related to the ineffectiveness of EGFR inhibitors in breast cancer and developing new EGFR-targeted strategies (e.g., combination therapy) remain critical challenges. Various studies have demonstrated aberrant expression and maintenance of EGFR levels in breast cancer. In this review, we summarize the regulatory mechanisms underlying EGFR protein expression in breast cancer cells, including EGFR mutations, amplification, endocytic dysfunction, recycling acceleration, and degradation disorders. We also discuss potential therapeutic strategies that act directly or indirectly on EGFR, including reducing EGFR protein expression, treating the target protein to mediate precise clearance, and inhibiting non-EGFR signaling pathways. This review should provide new therapeutic perspectives for breast cancer patients with high EGFR expression.Keywords: Breast cancer; EGFR; Protein degradation; Targeted therapy.

N76-1是一种新型CDK7抑制剂，在三阴性乳腺癌中表现出有效的抗癌作用

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。最新全球癌症研究统计显示,在女性中,乳腺癌单独占所有新发病例的31%,而且是第二大死亡原因。St. Gallen会议根据雌激素受体、黄体酮受体、人表皮生长因子受体2和Ki-67指标的表达程度及组合情况,将乳腺癌大致分为四种类型:Luminal A型、Luminal B型(人表皮生长因子受体2阳性/阴性)、人表皮生长因子受体2阳性和三阴性乳腺癌(TNBC)。乳腺癌治疗主要包括外科手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗。然而,由于缺乏有效的治疗靶点,TNBC是所有乳腺癌中最难以治疗且预后最差的。与其他类型乳腺癌相比,尽管TNBC的遗传复杂性更高且无法识别致癌驱动突变,但其转录组仍较为统一。TNBC致癌基因的转录高度依赖于超增强子介导,并对转录抑制尤为敏感。因此,开发针对此特点的新药可能是有效的治疗策略。

环依赖激酶7(CDK7)在细胞周期调控和转录中发挥双重作用。它与细胞周期蛋白H组成CDK激活激酶(CAK),通过磷酸化CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的T循环推进细胞周期。此外,CDK7通过在RNA聚合酶II(RNAP II)羧基末端结构域(CTD)丝氨酸5位点磷酸化,促进转录起始。CDK7还可磷酸化CDK9,后者进一步磷酸化RNAPII CTD的丝氨酸2,驱动转录延伸。CDK7介导的磷酸化也可调节多种转录因子如p53、雌激素受体和雄激素受体的活性。由于肿瘤细胞转录依赖大量超增强子介导的特异性致癌驱动因子,其转录组成为优先靶点,如急性淋巴细胞白血病中的RUNX1和神经母细胞瘤中的N-MYC。在TNBC中,高CDK7表达与低无复发生存率和远处无复发生存率密切相关。因此,CDK7是TNBC治疗的潜在靶点。

口服生物利用度高的选择性CDK7抑制剂ICEC0942,源自BS-181的结构优化,目前正在进行I/II期多中心临床试验。SY-1365通过THZ1的迭代结构优化获得,是首个用于临床试验的选择性CDK7抑制剂。前期研究已验证SY-1365对急性髓系白血病、卵巢癌和TNBC的抑制作用,并于2017年进入I期临床试验(NCT03134638)。在对ALK抑制剂的前期研究中,意外发现ALK抑制剂ceritinib的母核——5-Chloro-N2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyrimidine-2,4-diamine可高效结合CDK2的ATP结合区。由于CDK7的晶体结构与CDK2相似,我们通过分子对接发现ceritinib可与CDK7(PDB:6XD3)结合。下一步,通过连接共价CDK7抑制剂THZ1的侧链与ALK抑制剂ceritinib的核心,获得一种潜在的CDK7抑制剂N76-1。乳腺癌肿瘤基因检测研究验证了合成的CDK7抑制剂N76-1对TNBC的体内外抗肿瘤作用,并进一步探讨其作用机制。

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