【佳学基因检测】基因检测揭示IV型胆总管囊肿伴多囊肾

肾囊肿与肾脏肿瘤基因检测导读：

背景

胆总管囊肿分为5种。医生认为，Caroli病（指V型胆管囊肿）是一种特殊类型的胆管囊肿，由PKHD1基因突变引起，与常染色体隐性多囊肾病（ARPKD）有关。目前其他类型的胆总管囊肿与多囊肾病之间没有明确的关联。

案例展示

肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组报告一名 65 岁男性患者出现黄疸、食欲下降和皮肤瘙痒。他的生化检查结果表明患有阻塞性黄疸病。横断面影像显示 IVA 型胆总管囊肿伴常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD)。由于经济困难，患者采用经皮经肝胆管引流术（PTCD）代替手术。

结论

据肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组所知，这是第二例IVA型胆总管囊肿与ADPKD并存的病例报告。肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组得出结论，重要的是要意识到上述情况是一种可能性。该病例报告将有助于早期诊断和管理，并可能防止进一步损害肝肾功能。

关键词：胆总管囊肿，多囊肾病，Caroli病

背景

胆总管囊肿是可能发生在肝脏和十二指肠之间胆管任何部分的囊性扩张。Alonso-lej 于 1959 年首次对胆总管囊肿进行分类，Todani 于 1977 年扩展了分类系统，将胆总管囊肿分为 5 种类型。I 型囊肿被细分为 3 种类型。IA 型囊肿是整个肝外胆管树的明显囊性扩张，不涉及肝内导管。IB型囊肿是肝外胆管的局灶性节段性扩张。IC 型囊肿是整个肝外胆管的平滑梭形扩张。II型囊肿是肝外导管的离散憩室，与胆总管有狭窄的柄连接。III型囊肿是位于十二指肠壁的胆总管囊肿。IVA 型囊肿是多个肝内和肝外扩张。肝内导管扩张可以是囊状、梭形或不规则的。IVB 型囊肿是多发性扩张，仅局限于肝外胆管。V型囊肿，也称为卡罗利病，

胆总管囊肿的病因很复杂。目前推测的病因有多种，包括遗传因素、胰胆管汇合异常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）、胃肠道神经内分泌因素、胆管上皮异常增生等。Caroli病是一种常染色体隐性遗传病，由位于染色体6p12的PKHD1基因突变引起；通常，它被认为与常染色体隐性遗传多囊肾病（ARPKD）有关。除与 Caroli 病相关的因素外，先天因素在胆总管囊肿发病机制中的作用尚不清楚。

案例展示

男性，65岁，黄疸半月，伴食欲减退，皮肤瘙痒，无腹痛。患者大便呈白色，尿液呈黄色。经体格检查，该患者表现出贫血的外观。没有可检测到的肝脾肿大。他的腹部平淡无奇，整个腹部也没有压痛。体格检查没有墨菲征。他以前从未接受过任何影像学检查。除有20年高血压病史外，无其他特殊疾病。

血常规检查显示贫血（血红蛋白，104 g/L），白细胞计数和血小板在正常范围内。生化检测结果如下：白蛋白32 g/L，碱性磷酸酶395.1 U/L，γ谷氨酰转移酶100.4 U/L，丙氨酸氨基转移酶25.3 U/L，天冬氨酸氨基转移酶30.3 U/L，胆红素331.3 μmol/L，直接胆红素243 μmol/L，间接胆红素88.30 μmol/L，肌酐119.7 μmol/L，血尿素氮11.4 mmol/L，eGFR 54.51 ml/(min/1.73 m 2 )。凝血酶原时间和活化部分促凝血酶原激酶时间正常（分别为 11.7 和 29.8 秒）。

磁共振成像（MRI）和磁共振胰胆管造影（MRCP）显示肝内胆管和肝外胆管囊性扩张（图1）。。观察到肝内胆管和肝外胆管的囊性扩张导致胆总管囊肿（IVA型）的诊断。左肾的直径如下：长138.5毫米，宽64.1毫米，厚57.9毫米。右肾的长度、宽度和厚度分别为 154.7 mm、78.6 mm 和 55.8 mm。

图1:MRCP显示肝内和肝外胆管囊性扩张，指IVA型胆总管囊肿

此外，MRI 显示多囊肾病的证据。肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组建议患者家属进行肾脏影像学检查。肾脏超声显示患者女儿 39 岁有 3 个囊肿。根据基于超声的标准，存在 3 个或更多单侧或双侧肾囊肿足以确定常染色体显性多囊肾病的诊断（ADPKD）在 40 岁以下有这种疾病阳性家族史的个体（见补充材料）。肾脏 MRI 显示每个肾脏有 4 个或更多大小至少 1 cm 的囊肿，反过来，对于 60 岁或以上有 ADPKD 阳性家族史的患者诊断 ADPKD 是可以接受的，肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组的标准符合肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组的标准。 65岁患者。最后，在 40-59 岁年龄范围内且有阳性家族史的个体的 MRI 上每个肾脏中存在 2 个或更多囊肿且至少 1 cm 是可以接受 ADPKD 诊断的，符合诊断标准由 42 岁患者的儿子，他也出现肝囊肿（见补充材料）。同样，该患者符合基于 MRI 的诊断标准（图 2）。该分析提供了遗传疾病的证据，揭示了一个患有 ADPKD 的家庭。

图 2:肾脏 MRI 显示每个肾脏有 4 个或更多囊肿且 1 cm 或更多可诊断为 ADPKD

由于经济困难，患者决定不接受手术。后来，他实现了经皮经肝胆管引流术（PTCD）。术后生化检查结果好转：白蛋白40.2 g/L，碱性磷酸酶332.9 U/L（正常<120），γ谷氨酰转移酶75.8 U/L，丙氨酸氨基转移酶36.9 U/L，天冬氨酸氨基转移酶35.5 U/L，胆红素249.49 μmol/L，直接胆红素208.87 μmol/L，间接胆红素40.62 μmol/L，肌酐100.3 μmol/L，血尿素氮9.0 mmol/L。

患者随访7个月，截至2020年1月无严重事件。胆红素未进一步升高；此外，他的肌酐和血尿素氮恢复正常。

讨论和结论

现有的关于胆总管囊肿和多囊肾病之间关系的知识应该得到扩展。医生认为，Caroli病是由PKHD1基因突变引起的一种特殊类型的胆管囊肿引起的。它与常染色体隐性遗传多囊肾病（ARPKD）有关。目前其他类型的胆总管囊肿与多囊肾病之间没有明确的关联。

ADPKD 最常见的原因是 PKD1 或 PKD2 的突变。PKD1 位于 16 号染色体 (16p13.3) 上，编码多囊蛋白 1 (PC1) 。PKD2 位于 4 号染色体 (4q21) 上，编码多囊蛋白 2 (PC2) 。PC1 和 PC2 都存在于初级纤毛中。PC1 或 PC2 的缺失与细胞内钙浓度低有关，从而导致腺苷酸环化酶活性增加、磷酸二酯酶 1 活性降低、环 AMP (cAMP) 浓度过高以及通过激活增殖和分泌途径进行的囊肿形成。在少数患有常染色体显性遗传多囊肾或肝病的家庭中发现了GANAB的杂合突变。加纳布编码葡萄糖苷酶 II 的 α 亚基，这是一种参与 N-连接糖基化的酶，它是控制膜和分泌蛋白的折叠、成熟和运输的关键控制过程。值得注意的是，这种酶的 β 亚基由PRKCSH编码，PRKCSH是常染色体显性遗传多囊肝病的主要基因之一。

胆总管囊肿的特征是进行性胆管扩张和/或囊肿发展。Babbitt 的理论已广受欢迎，并假设胆管囊肿是由异常的胰胆管接头 (APBJ) 引起的。胰管和胆总管在乳头括约肌影响区域外的部位相遇，形成一条长长的共同通道，导致胰液和胆汁相互回流。通常，胰管内的管内压力高于胆管内的压力，因此胰液返回胆道的信念是无可争议的。活性胰酶引起胆管壁的炎症和恶化，导致扩张。此外，胰管中较高的压力会进一步扩大薄壁囊肿。还有另一种理论认为胆管囊肿是先天性的。胆道系统由起源于前肠的肝憩室发展而来。大约在妊娠第 4 周，APBJ 因腹侧胰腺发育不良而发育。通常，颅胰原管消失；如果仍然存在，则可能导致 APBJ。如果腹侧胰腺不典型发育不良导致同一部位的胆总管闭塞，就会发生胆管囊肿。

Caroli 病被认为是常染色体隐性遗传多囊肾病 (ARPKD) 患者可能的伴随疾病。ARPKD 的基因称为PKHD1，并映射到 6 号染色体 (6p21-p12)。PKHD1编码一种大蛋白，称为纤维囊蛋白。纤维囊蛋白与肝细胞生长因子受体具有共同的结构特征，并参与细胞增殖和细胞粘附和排斥的调节。PKHD1的破坏导致睫状体形态和胆囊发生异常。

据肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组所知，这是第二例报告 IVA 型胆总管囊肿与 ADPKD 并存的病例；第一例报告了 ADPKD 并存的 IV A 型和 III 型胆总管囊肿。肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组希望引起研究人员的注意。可能有关于胆管囊肿和多囊肾病的新理论。承认 IVA 型胆总管囊肿和 ADPKD 可能共存将导致早期诊断和治疗，并可能防止进一步损害肝肾功能。

IVA型胆道扩张患者应行胆囊切除术、受累肝段及肝外胆管切除术和胆总管空肠吻合术。由于经济困难，肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组的患者选择不接受手术。肾囊肿与肿瘤的病因鉴定基因检测应用小组承认这是一个限制。

Urribarri 发现胆总管囊肿与由 IL-6 和 IL-8 自分泌/旁分泌刺激引起的胆管细胞中的基质金属蛋白酶 (MMP) 过度活跃有关。抑制 MMP 过度活跃提供了一种潜在的治疗策略。奥诺里等人。发现促卵泡激素通过激活 cAMP/ERK 信号通路促进胆管生长。这种疾病未来也有望通过非手术治疗，为医生和患者提供更多选择。

缩写

ADPKD	常染色体显性多囊肾病
APBJ	胰胆管连接异常
ARPKD	常染色体隐性多囊肾病
MMPs	基质金属蛋白酶
MRCP	磁共振胰胆管造影
MRI	磁共振成像
PTCD	经皮经肝胆管引流
PBM	胰胆管连接不良