【佳学基因检测】异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷如何才能不遗传?

遗传阻断导读：

异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷是一种儿科疾病。佳学基因对异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷的发生进行了基因解码，并将之收入《人的基因序列变化与人体疾病表征》中，便于医生选择和使用，进行异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷遗传阻断，也便于患者更好地进行治疗和健康管理。异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 (IBDHD, MIM: #611283) 是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由酰基辅酶 A 脱氢酶 (ACAD) 8 基因突变引起并与缬氨酸分解代谢有关。 佳学基因的研究表明，代谢异常基因解码基因检测应用串联质谱法 (MS/MS) 对 2017 年至 2020 年中国宁波的 302,993 名新生儿进行遗传代谢病 (IMD) 筛查。结果表明，198 名新生儿 (0.7‰) 最初筛查为 C4 IBDHD 阳性 -肉碱，27例（0.1‰）复筛阳性。 27例中有21例进行了基因诊断。 ACAD8 共发现 7 个复合杂合变异、3 个双等位变异和 1 个杂合变异，致病率为 33.3%（7/21）。 此外，检测到七种双等位基因变异、一种酰基辅酶 A 脱氢酶短链 (ACADS) 杂合变异和一种酰基辅酶 A 脱氢酶短链/支链 (ACADSB) 双等位基因变异。 进一步研究表明，11例IBDHD患者的ACAD8突变分布于6个不同的外显子，共计14个突变位点。 其中五个是已知的疑似致病位点（c.286G > A，c.553C > T，c.1000C > T，c.409G > A，c.500del），六个是新的突变位点：c.911A > T， c.904C > T，c.826G > A，c.995T > C，c.1166G > A，c.1165C > T。这一发现丰富了IBDHD中ACAD8的突变谱。

异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷疾病介绍：

异丁酰辅酶A脱氢酶（IBD）缺乏是破坏某些蛋白质分解的疾病。通常，来自食物的蛋白质被分解成氨基酸。氨基酸可以进一步加工以提供用于生长和发育的能量。患有IBD缺乏的人酶水平不足，其有助于分解缬氨酸。大多数患有IBD缺乏症的人是无症状的，这意味着他们没有任何病症的体征或症状。少数患有IBD缺乏的儿童已经发展出诸如减弱和增大的心脏（扩张型心肌病），弱肌张力（张力减退）和发育迟缓的特征。这种疾病还可能导致少量的红细胞（贫血）和血液中肉碱水平非常低，其是有助于将某些食物转化为能量的天然物质。与IBD缺乏相关的体征和症状的范围仍不清楚，因为很少有受累者被报道。IBD（异丁酰辅酶 A 脱氢酶）是一种线粒体酶，可催化缬氨酸分解代谢中异丁酰辅酶 A 向甲基丙烯酰辅酶 A 的转化。 IBD 由位于染色体 11q25 上的 ACAD8 (MIM 604773) 编码。 ACAD8基因由11个外显子组成，编码415个氨基酸，由NH2末端a-螺旋结构域、内b-链结构域和C-末端a-螺旋结构域组成。 ACAD8蛋白的氨基酸序列和整体结构与ACD家族的其他成员相似。 到目前为止，大多数已发表的 ACAD8 基因变异都出现在外显子 4 和 9 中。 ACAD8基因的纯合子或复合杂合子突变常引起IBDD，这是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病。 自 1998 年首次报道以来，该病的患病率和临床意义一直不明，疾病的自然病程仍不明确，大多数患者无症状。

IBDD 的症状一般出现在婴儿晚期或儿童期，症状包括喂养不良、发育迟缓、扩张型心肌病、癫痫和贫血。 最新研究发现，一例在成年期出现明显临床症状的IBDD病例表明，无症状的IBDD患儿在成年后有出现临床表现的风险。 此外，另一项研究发现 ACAD8 的可变剪接导致小鼠线粒体缺陷和进行性肝脂肪变性，表明 IBDHD 与脂肪肝之间存在相关性。 因此，IBDHD 的临床重要性尚不清楚。 对该疾病的系统评估尤为紧迫，应仔细监测 IBDHD 患者。

串联质谱（MS/MS）是近年来发展起来的一种筛查遗传性代谢紊乱的技术。 它现在可以在 2-3 分钟内对干滤纸血液样本进行单次测试。 可同时检测30多种遗传代谢病，氨基酸、有机酸、氧化脂肪酸等数十种小分子代谢物。 现在，可以使用单次注射的串联质谱法筛查新生儿的多种遗传性代谢疾病。 由于交叉代谢途径，酰基肉碱分析可以识别许多代谢疾病。 通过检测 C4-丁酰肉碱或异丁酰肉碱，短链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 (SCADD [MIM 606885])、异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症 (IBDHD [(MIM 611283]) 和乙基丙二酸脑病 (EE [MIM 201470]) 可以 此外，酰基肉碱也是诊断戊二酸血症 II 型 (GA2 [MIM 213680]) 的重要标志物。

异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷基因解码

根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，过去有部分机构和医务人员认为异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷不是遗传性疾病，甚至有人认为该病不是由基因引起的，异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷发生的内在基因原因被忽视。佳学基因通过基因解码找到并定位了导致这一疾病发生的原因，提出了异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷的遗传风险，并建议通过基因检测明确和排除风险，让后代、二胎不再患有异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷，实现异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷遗传阻断的目的。IBDD的特征之一是C4酰基肉碱的增加。 但除IBDD外，短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD）缺乏症、丙二酸乙酯脑病、多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和双亚氨基谷氨酸尿症也可导致C4酰基肉碱升高，串联质谱，GC-MS生化结果 不具体。 因此，IBDD筛查多采用串联质谱，GC-MS辅助诊断，确诊依赖基因分析。 迄今为止，ACAD8 是唯一报道的与 IBDD 直接相关的基因。 ACAD8基因位于染色体11q25，包含11个外显子。 迄今为止，已报道的ACAD8突变超过22种，其中错义突变最为常见。 在本研究中，我们通过佳学基因收集的 IBDD 的遗传图谱鉴定了 14 个不同的 ACAD8 变异位点，其中有 6 个以前未被报道过。 c.286G>A变异等位基因频率高达33.3%（7/21）； c.1000C > T变异等位基因频率为9.5%（2/21），排名第二。 这些结果表明这两个突变是宁波IBDD患者的热点或初始突变。 除一个移码突变外，本研究检测到的所有位点突变均为错义突变。 在疾病数据库 DECIPHER、HGMD、ClinVar 和 gnomAD 中搜索后发现了 9 个未报告的突变。 与其他病例的错义突变不同，病例8中ACAD8的c.500del突变为缺失突变。 蛋白质的第 167 个氨基酸从丝氨酸突变为甲硫氨酸 (P.S167Mfs*7)，导致多肽链合成提前终止。 目前尚无文献报道该突变，经过致病基因鉴定基因解码怀疑为致病性突变。

异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷的基因检测有什么用？

异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷的基因解码比基因检测更准确。可以区分异丁酰辅酶A脱氢酶缺陷和其他具有类似疾病征状的发病原因，从而让治疗更为精准，减少试药的时间和乱用药的可能性。

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