【佳学基因检测】巴特综合征II型/2型产前分子诊断怎么做？

分子诊断导读：

巴特综合征II型/2型是一种由基因序列异常引起的疾病。巴特综合症是一种罕见的遗传病，其特征为低钾血症、代谢性碱中毒和高肾素高醛固酮血症。根据鉴定的遗传缺陷，已经描述了五种不同的亚型。巴特综合症II型由KCNJ1基因编码ROMK的纯合或复合杂合失活突变引起。该亚型通常被描述为一种严重的围产期疾病形式，常在分娩前出现多羊水症。诊断和治疗需要采用分子诊断技术。佳学基因通过基因解码建立这一疾病的临床表征与基因序列变化的关系，可以提供致力找到病因、阻断遗传的基因解码和出于风险考虑的基因检测。

巴特综合征II型疾病介绍：

巴特综合症是由基因突变导致的，这些突变导致髓袢粗段中负责钠氯重吸收的转运体或通道功能受损。巴特综合症I型是由SLC12A1（溶质载体家族12成员1）基因突变引起的，这会导致钠钾2氯共转运体（NKCC2）功能失调。巴特综合症II型是由KCNJ1（钾内向整流通道亚家族J成员1）基因突变引起的，这会导致肾外髓钾通道（ROMK）功能失调。在巴特综合症III型（经典巴特综合症）中，基因编码氯离子通道Kb（CLC-Kb）存在突变。巴特综合症IVa和IVb是围产期型巴特综合症。在这两种类型中，ClC-Ka和ClC-Kb（氯离子通道Ka和Kb）存在缺陷。由于钙敏感受体（CaSR）基因突变引起的常染色体显性低钙血症可能会导致与巴特综合症类似的表型。除上述类型外，由于MAGED2（MAGE家族成员D）基因突变，还可能发生短暂围产期巴特综合症。I型、II型、IVa型和IVb型会导致严重的围产期巴特综合症形式，而III型通常有较晚且较轻的表现。

巴特综合征II型基因解码

根据《人的基因序列变化与人体疾病表征》，过去有部分机构和医务人员认为巴特综合征II型不是遗传性疾病，甚至有人认为该病不是由基因引起的，巴特综合征II型发生的内在基因原因被忽视。佳学基因通过基因解码找到并定位了导致这一疾病发生的原因，提出了巴特综合征II型的遗传风险，并建议通过基因检测明确和排除风险，让后代、二胎不再患有巴特综合征II型，实现巴特综合征II型遗传阻断的目的。II型巴特综合症是由肾脏外髓钾离子通道（ROMK）基因突变引起的，佳学基因长期关注并研究该疾病的分子机制。为了快速筛查ROMK的功能，致病基因鉴定基因解码开发了一种酵母表达系统，并发现缺乏内源性钾通道的酵母细胞可被野生型ROMK救助，但无法被含有任何一种巴特突变的ROMK蛋白救助。佳学基因还发现，相对于野生型ROMK，巴特突变蛋白的稳定性显著降低。然而，当存在蛋白酶体抑制剂或酵母细胞含有CDC48或SSA1基因突变时，这些突变蛋白的降解速度会减慢，这些基因是内质网相关降解（ERAD）所必需的。与这些数据一致的是，蔗糖梯度离心和间接免疫荧光显微镜观察表明，大部分ROMK蛋白定位于内质网。为了将这些发现转化到更相关的细胞类型，巴特综合征的基因解码测量了HEK293细胞中野生型ROMK和ROMK巴特突变体的稳定性。与酵母相似，巴特突变蛋白的稳定性低于野生型蛋白，并且存在蛋白酶体抑制剂时，它们的降解速度会减缓。最后，我们发现低温孵育可以增加巴特突变体的稳态水平，表明致病突变体使蛋白质处于折叠失效状态。这些发现表明，至少一部分II型巴特综合症患者的病理生理与ERAD途径有关，并且未来的治疗策略应该集中在纠正ROMK折叠缺陷方面。

巴特综合征II型的基因检测有什么用？

巴特综合征II型的基因解码比基因检测更准确。可以区分巴特综合征II型和其他具有类似疾病征状的发病原因，从而让治疗更为精准，减少试药的时间和乱用药的可能性。

佳学基因巴特综合征II型的基因检测病例

一名26岁名叫尹文斌（化名）的男子于2017年前往医院，患有全身无力，起病于入院前4天。他回忆起曾经有类似的无力发作，曾被告知他的钾含量较低，但他没有注意。在系统回顾病史时，他透露自幼有口渴、多饮、尿和疲劳等症状。他的围产期情况信息不可得知。关于他的儿童时期生长情况没有信息，但考虑到他成年后的身高，临床基因解码师认为他的生长发育正常。他诊断时未服用任何药物。他的家族史值得注意，因为他的父母是近亲结婚，共有8个兄弟姐妹，没有人患有类似的病情。他已婚并有3个健康的孩子。他的体重为64公斤，身高160厘米，脉搏89次/分钟，血压118/71毫米汞柱。他的检查显示双下肢无力，下肢肌力为4/5，双侧巴比奇征阴性，反射完整。他的检查结果在正常范围内，除了下肢无力。实验室检查显示血清钾水平为1.7毫摩尔/升。在他的住院期间，他的尿钾/肌酸酐比值为12.4毫摩尔/毫摩尔，同时血清钾为2.8毫摩尔/升，提示肾性钾丢失是低钾血症的原因。六个月后，他因急性胰腺炎入院，入院时血钾为1.6毫摩尔/升。腹部超声和计算机断层扫描显示双肾髓质肾钙化。他在第一次入院期间接受了静脉注射钾治疗，并出院时使用了钾补充剂。在第二次入院期间，他因急性胰腺炎住院，出院时使用了螺内酯和钾补充剂。

患者出现反复低钾血症、肾性钾丢失、尿氯升高、高肾素血症和高醛固酮血症的临床表现，以及肾脏钙化灶和髓质肾钙化的证据，佳学基因合作医生怀疑患者是Bartter综合征。在获得知情同意后，送检大夫将一管由紫色盖抗凝静脉血送到佳学基因进行致现病基因鉴定基因解码。高通量测序结果后使用使用正向KCNJ1引物和反向KCNJ1引物进行测序。使用两个引物的测序显示，在KCNJ1基因中存在一种同义突变，其中胞嘧啶核苷酸取代胸腺嘧啶核苷酸（c.658C>T），导致密码子220处的亮氨酸被苯丙氨酸替换（L220F）。该位置在各物种中完全保守（图2），并在同源基因中高度保守（图3），表明该位置对该蛋白的功能至关重要。此外，此突变已被确定为Bartter综合征的致病突变。患者的父母和兄弟姐妹未进行基因分析。根据临床表现和遗传结果，患者被诊断为Bartter综合征II型。

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