【佳学基因检测】哪些机构掌握了白内障的秘密从而开展基因检测？

基因解码是一种全面综合解读人体疾病与基因突变的关系。这种技术已广泛应用于物种改良。但是在人类健康方面，基因解码主要为致病基因鉴定和基因治疗提供科学技术与证书据支撑。关于白内障发生与发展的秘密，基因解码得出了一下由科学家认可的秘密。

为什么基因序列的变化会导致白内障的发生？

先天性白内障通常由突变引起的，这些突变严重影响突变蛋白的结构和功能。对于转录因子（例如 PITX3 和 MAF），这可能意味着在晶状体发育的关键时刻缺乏转录激活物，导致适当的晶状体结构和蛋白质成分缺失。对于膜和通道蛋白，这可能意味着缺乏或极不适当的离子或溶质转运。对于 βγ-晶体蛋白，这通常意味着严重破坏蛋白质折叠，导致蛋白质快速变性，通常伴随晶状体细胞质可溶相中的沉淀。许多这些突变已经进行了详细研究，提供了一些了解先天性白内障的致病机制及其共同方面的见解。虽然这里无法全部探讨，但研究一些经过详细研究的案例还是很有启发性的。

γS-晶体蛋白经过广泛研究，它结合了 β-晶体蛋白和 γ-晶体蛋白的一些特性。γS-晶体蛋白的突变与先天性白内障和进行性青少年白内障有关。一个研究得很好的先天性白内障是由 c.124G > A (p.Val42Met) 突变引起的，该突变导致一种先天性核白内障，中央核白浊比周边更致密，正如 γ-晶体蛋白的表达模式所预期的。已展示该突变扭曲了分子的紧密堆积，打开了三级结构并暴露了通常埋在内部蛋白质中的疏水残基。其他与白内障相关的 γ-晶体蛋白突变也显示出表面疏水性的类似增加和溶解性的相应降低。这随后导致晶体蛋白在温和（约生理）条件下自聚集以及对化学和热变性的敏感性增加。总而言之，突变体比野生型 γS-晶体蛋白更容易沉淀和散射光。

虽然变性 γS-晶体蛋白通常预计会被 α-晶体蛋白结合，其充当分子伴侣，但不稳定蛋白的结合也取决于折叠中间体的动态种群，因此许多或大多数与先天性白内障相关的突变晶体蛋白可能逃脱 α-晶体蛋白的结合。或者，变性蛋白的质量和变性发生的迅速性可能会超出 α-晶体蛋白缓冲晶状体免受部分变性或受损蛋白质的能力。这不仅会导致晶状体中存在能够散射光的大颗粒，而且还会使晶状体暴露于潜在的毒性变性蛋白，进而破坏晶状体细胞的稳态。

在许多模型系统中研究的白内障中观察到的晶状体微结构混乱支持先天性白内障本身可能对晶状体细胞造成损害。一个例子是 CRYGC 基因中的 5 个碱基插入 (c.119_123dup，c.238insGCGGC，p.C42Afs*63) 引起的白内障。与 p.Val42Met CRYGS 突变不同，它导致了一种可变的表型，从完全性白内障到层状白内障再到核性尘状白内障。这种白内障的基础是表达一种不稳定的混合蛋白，它包括 γC-晶体蛋白的前 41 个氨基酸，然后是 62 个新的氨基酸。虽然这种蛋白质存在于晶状体细胞的可溶和不溶部分，但它在小鼠晶状体中的转基因表达会导致晶状体纤维细胞退化，伴随晶状体微结构破坏。最初，晶状体看起来正常，但出生后约 21 天，赤道上皮和浅层皮质纤维细胞出现空泡化，随后纤维细胞退化，出现充满蛋白质碎片的大空泡。这些发现，尤其是晶状体组织学，充分证实了突变后的蛋白质对晶状体的毒害作用。

先天性白内障蛋白质展开应答过程如何影响疾病的发生：研究更深入，检测和解读更准确

突变蛋白可能通过诱导展开蛋白应答（UPR）并最终引发细胞凋亡的机制之一。展开蛋白应答由一组进化保守的适应性细胞内信号通路组成，旨在减轻内质网（ER）腔内积聚大量变性、错误折叠或未展开的蛋白质引起的内质网应激。展开蛋白应答由热休克70千达蛋白5（HSPA5，也称为BiP或GRP78）诱导，它与至少三个主要的ER驻留传感器IRE1、ATF6和EIF2AK3结合，将它们保持在非活跃状态。当大量未展开的蛋白质积聚时，HSPA5从这三个传感器中解离，激活它们并启动展开蛋白应答。最初，展开蛋白应答试图通过诱导真核翻译起始因子2-α激酶3（EIF2AK3）减少蛋白质合成来减轻ER应激，该酶磷酸化真核翻译起始因子2的α亚基，使其失活，从而抑制翻译的启动。它还上调内质网相关降解蛋白（ERAD）水平，增加分子伴侣水平。如果对ER的应激严重，展开蛋白应答可能无法实现稳态，然后它诱导细胞凋亡，通过内在和线粒体介导的途径，以及EIF2AK3对基因表达的调控。这种调控包括微小RNA合成减少，ATF6激活特定基因转录，包括XBP1和IRE1，IRE1剪切XBP1激活它并诱导广泛介质的转录，包括P58和DNA损伤诱导转录3（DDIT3）。DDIT3属于CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP）家族的转录因子，当受内质网应激激活时，抑制许多基因的转录，从而促进细胞凋亡。尽管晶状体核心内的纤维细胞缺乏细胞核和内质网或高尔基等细胞器，晶状体上皮和皮质纤维细胞仍然保留它们的细胞器，并可能参与展开蛋白应答。

尽管先前对于展开蛋白应答在白内障中起主要作用的支持存在分歧，但越来越多的证据支持它在其中的潜在作用，特别是在具有较高代谢活性的晶状体上皮细胞中。在白内障模型中首次展示展开蛋白应答的一个例子是在半乳糖症大鼠的晶状体上皮细胞中以及缺乏葡萄糖的培养转化的晶状体上皮细胞中。有趣的是，半乳糖症白内障中观察到的液泡化与上述p.C42Afs*63突变CRYGC转基因小鼠白内障早期阶段中所见相似。展开蛋白应答还被证明对大鼠硒诱导的白内障模型有贡献。在另一个模型中，使用两种异常胶原蛋白的表达诱导转基因小鼠中引发白内障，尽管只有一种异常胶原蛋白能够导致细胞死亡。与遗传性先天性白内障更直接相关的是，已报道在表达突变形式的GJA8/Cx50（p.Ser50Pro，p.Gly22Arg）小鼠的晶状体中，以及表达突变形式的CRYAA（p.Arg49Cys）和CRYBA1（c.215 + 1G > A剪切位点）小鼠的晶状体中，展开蛋白应答的激活呈不同程度。这种展开蛋白应答的诱导并随后至少导致晶状体上皮细胞凋亡似乎是那些由晶状体结晶蛋白或对晶状体细胞稳态至关重要。

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